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過去幾年荆永，國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗企業(yè)講故事的時(shí)候药扒，最喜歡提的一個(gè)概念是：國產(chǎn)替代产徊。

即补蛋，國內(nèi)疫苗品種與海外疫苗品種粤蝎，存在代際差距膏娃。在這一邏輯下秦代，只要企業(yè)在特定的品種領(lǐng)域日频，跑得足夠快深七，也將收獲足夠的想象空間。

這句話乍聽起來沒什么問題浮块，但忽略了一個(gè)重要前提：新舊王的權(quán)力交接粉霹，往往來自對產(chǎn)品的解構(gòu)與重塑。如果達(dá)不到這一點(diǎn)勉瘩，紅利期喉侨，可能也只是非常短暫的。

也正因此杀坟，雖然不少疫苗企業(yè)吻毅，多個(gè)潛力大單品的進(jìn)展越來越多，但市值跛究、估值卻越來越低妆墩。

相比之下，海外疫苗企業(yè)Vaxcyte重虑，走出了不一樣的路徑践付。

截至目前，其進(jìn)入臨床的疫苗管線缺厉，只有VAX-24永高、VAX-31兩款肺炎疫苗。進(jìn)度最快的VAX-21提针，還只處于臨床2期階段命爬。

但這并不妨礙華爾街對Vaxcyte的看好。9月3日辐脖，隨著VAX-31積極的臨床數(shù)據(jù)公布饲宛，Vaxcyte股價(jià)大漲36.39%，市值已經(jīng)超過120億美金嗜价；自2022年至今艇抠，Vaxcyte股價(jià)逆勢上漲超320%。

Vaxcyte做對了什么久锥？細(xì)究起來家淤，Vaxcyte的成功哲學(xué)并不復(fù)雜：不要追逐异剥，而要跟著進(jìn)化。

卷到31價(jià)

新冠疫苗之前总恐，輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗是全球“疫苗之王”倚衡，2018年全球銷售額接近60億美元，遠(yuǎn)超第二名9價(jià)HPV疫苗（31.5億美元）坐默。

沒人愿意錯(cuò)過這么大的市場神灵。而就在國內(nèi)企業(yè)還在卷13價(jià)肺炎疫苗（PCV13）的時(shí)候，Vaxcyte卷向了價(jià)型的升級详贿。VAX-24是覆蓋24個(gè)病毒類型的疫苗活益，而VAX-31則卷到了31個(gè)類型岗蚪。

固然权惊，13價(jià)肺炎疫苗已經(jīng)給肺炎的預(yù)防，帶來了劃時(shí)代的改變汰材。但是抹播，PCV13普及程度大幅提升的同時(shí)，也帶來了新的煩惱：病毒類型的替換像鹤。

自引入PCV13以來痒拧，疫苗中包含的血清型引起的疾病發(fā)病率有所下降。然而哩簿，有一種現(xiàn)象稱為血清型替換宵蕉，即在廣泛接種疫苗后，血清型覆蓋之外的增量毒株节榜，將會成為肺炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

現(xiàn)在的美國市場羡玛，就遭遇了這個(gè)困境。根據(jù)2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)宗苍，2017年兒童和成人IPD（肺炎球菌性肺炎）發(fā)病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的稼稿。

很顯然，我們需要更廣譜的PCV來保持對歷史致病菌株的保護(hù)讳窟，同時(shí)擴(kuò)大覆蓋范圍以解決當(dāng)前流行的和新出現(xiàn)的菌株让歼。

這也是肺炎疫苗繼續(xù)迭代的邏輯。默沙東的PCV15丽啡、輝瑞的PCV20谋右，都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進(jìn)展补箍，但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半倚评。

對此，Vaxcyte希望做得更多条嚼。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國成年人群中傳播的疾病的約63%和95%洲猿。

而這获隆，也支撐起市場對Vaxcyte的無限期待。

戰(zhàn)勝輝瑞的預(yù)期

“VAX-31的表現(xiàn)令人震撼”村会。在發(fā)布1/2期數(shù)據(jù)后涌遏，有海外分析師這樣評價(jià)。

確實(shí)泌拐，不管是免疫原性還是安全性基差，看起來VAX-31都值得期待。

免疫原性方面威球，不管是高劑量還是低劑量組宅蜒，VAX-31的戰(zhàn)斗力都不弱于輝瑞的20價(jià)肺炎疫苗，VAX-31 在所有20種血清型上都達(dá)到非劣效性蜓浦，部分血清型甚至更強(qiáng)捍农。具體來看：

在高劑量下，所有20種血清型均符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)绳拧，20種血清型中有18種的GMR大于1.0,7種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)壹店。

在中等劑量下，所有20種血清型都符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)芝加，20種血清型中有13種的GMR大于1.0,5種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)硅卢。

在低劑量下，20種血清型中有18種符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)藏杖，20種血清型中有8種的GMR大于1.0将塑，三種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

平均來看蝌麸，VAX-31高劑量組對共享血清型的免疫反應(yīng)高25%点寥，中劑量高10%。

而對于VAX-31特有的所有11種增量血清型祥楣，所有三種劑量都符合優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)开财。所以，在效果這一層面误褪，VAX-31的表現(xiàn)絕對是超出預(yù)期的责鳍。

并且，在安全性和耐受性方面兽间，VAX-31都相對良好历葛。根據(jù)完整的六個(gè)月安全性數(shù)據(jù)， VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征寇羔。

鑒于積極的數(shù)據(jù)宾哼，瑞穗分析師表示， VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20甫页，甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗Capvaxive压荠。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類型淫韧，而Capvaxive的目標(biāo)則是84%。

考慮到肺炎疫苗的市場預(yù)期超過百億美元韩宦，因此市場對VAX-31充滿期待嘿帆。盡管創(chuàng)新藥遭遇史上最強(qiáng)寒冬，但2022年至今计胶，Vaxcyte股價(jià)漲幅超過320%泞氯，最新市值超過120億美元，約854億人民幣陕射。

雖然VAX-31距離成功薄塘，還有很長的路要走。Vaxcyte預(yù)計(jì)棺克，將在2025年中前啟動(dòng)VAX-31所有劑量組的三期臨床悠垛，并于2026年完成。

用壁壘制勝

市場的高預(yù)期也可以理解逆航，VAX-31如果能夠成功鼎文，可能會為Vaxcyte帶來極高的競爭壁壘渔肩。畢竟因俐，更好的肺炎疫苗，不是一個(gè)簡單的堆價(jià)型的工作周偎。

當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線抹剩，存在很大的局限性。

一方面蓉坎，傳統(tǒng)的偶聯(lián)方法無法控制多糖在蛋白質(zhì)載體上的偶聯(lián)位置澳眷。

例如，所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質(zhì)載體都是CRM197蛉艾，這是一種白喉毒素钳踊，通過單點(diǎn)突變使其無毒。CRM197蛋白含有39個(gè)賴氨酸勿侯，其中約20%與相關(guān)的T細(xì)胞表位相鄰拓瞪。

傳統(tǒng)的偶聯(lián)化學(xué)隨機(jī)地將多糖附著在蛋白質(zhì)載體上的眾多賴氨酸上。當(dāng)多糖與T細(xì)胞表位共存的賴氨酸殘基共價(jià)結(jié)合到蛋白質(zhì)載體上時(shí)诫痹，它會阻斷T細(xì)胞表位對免疫系統(tǒng)的呈遞救咙，從而阻止T細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)。

這些關(guān)鍵表位的掩蓋阻止了向T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換寨今，抵消了蛋白質(zhì)載體的好處馅酪。

另一方面，存在顯著的“載體抑制”效應(yīng)叼榄。

當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體和抗原的B細(xì)胞表位被呈遞給免疫系統(tǒng)乳侮，會導(dǎo)致B細(xì)胞對各自的免疫原相互競爭份览，以獲取未被阻斷的T細(xì)胞表位。這種現(xiàn)象诉德，會減少多糖抗原的免疫反應(yīng)臂葫，導(dǎo)致載體抑制。

載體抑制的結(jié)果焙番，是針對疾病特定多糖的目標(biāo)免疫反應(yīng)減少豆蚀，隨著蛋白質(zhì)載體的累積量增加而加劇。

因此缔御，隨著價(jià)態(tài)的增加抬闷，免疫響應(yīng)減弱是難以避免的現(xiàn)實(shí)。在一項(xiàng)對嬰兒進(jìn)行的嚴(yán)格控制的3期研究中耕突，當(dāng)PCV20與PCV13進(jìn)行比較時(shí)笤成，PCV20針對每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體，反應(yīng)都較低眷茁。

并且炕泳，載體抑制的問題因用于制造當(dāng)前肺炎球菌結(jié)合疫苗的傳統(tǒng)偶聯(lián)化學(xué)而加劇，包括PCV13上祈、PCV15和PCV20培遵，這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來完成偶聯(lián)反應(yīng)，以及長時(shí)間的反應(yīng)和可能損害多糖抗原上關(guān)鍵表位的苛刻條件登刺。

這導(dǎo)致它們的單價(jià)結(jié)合物中蛋白質(zhì)載體與多糖抗原的比例更高（平均約為1.1）籽腕，以及與任何給定多糖抗原的量相比，最終配方中累積的蛋白質(zhì)載體的量更多纸俭。

例如皇耗，在上市的PCV20配方中，相對于每種多糖的2.2微克（6B型為4.4微克）终睦，有51微克的蛋白質(zhì)載體CRM197碘云。疫苗中蛋白質(zhì)載體的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過多糖抗原，從而加劇了上述討論的載體抑制效應(yīng)否抛。

也正因此拦腌，覆蓋更多價(jià)型的道路，挑戰(zhàn)重重肛巫。這也是為什么据将，分析師在看到VAX-31對PCV20針對的所有血清型，都展現(xiàn)出非劣性的時(shí)候衅惠，會感到震驚婉孙。震驚的同時(shí)，他們也會給出更高的預(yù)期。

畢竟抓许，難才更有價(jià)值蔑懈。