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9月8日，康方生物全球矚目的PD-1/VEGF雙抗依沃西頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床研究數(shù)據(jù)將正式披露。為了贏下全球腫瘤免疫藥王“K藥”，全球眾多制藥公司做足了努力和探索形纺，付出無數(shù)心血，多年來未取得實(shí)質(zhì)性的成功。

依沃西vs K藥的這項(xiàng)研究是依沃西（AK112）單藥一線治療PD-L1陽性的非小細(xì)胞肺癌的III期頭對(duì)頭臨床研究（AK112-303研究或稱為HARMONi-2研究）厉源。該研究已被今年的世界肺癌大會(huì)（wclc）以Late Breaking Abstract（LBA）形式選為Oral，發(fā)布時(shí)間為北京時(shí)間9月8日晚上23:37-23:44仲侈。

本次在WCLC上僅會(huì)發(fā)表研究的無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)數(shù)據(jù)豆蝠，核心原因是總生存期（OS）的成熟還需要時(shí)間。另外秆惑，HARMONi-2研究的主要研究終點(diǎn)是PFS赛羡，OS是次要終點(diǎn)衍止，尤其是作為一個(gè)一線療法，并且是對(duì)比K藥的研究词祝，獲得PFS的“強(qiáng)陽性”本身已經(jīng)足以證明藥物的優(yōu)秀园担，因此依沃西日前針對(duì)這個(gè)適應(yīng)癥已提交的sNDA，預(yù)計(jì)可在2025年獲批枯夜。

主要終點(diǎn)PFS如何解讀弯汰？

頭對(duì)頭的研究是臨床上評(píng)價(jià)兩個(gè)藥物療效對(duì)比的金標(biāo)準(zhǔn)。在WCLC披露的數(shù)據(jù)上湖雹，我們將看到兩個(gè)藥直接PK的PFS值和PFS對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard Ratio蝙泼，HR)。HR無疑是核心指標(biāo)劝枣，在盡可能相同的條件下汤踏，直接比較依沃西和K藥的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，價(jià)值毋庸置疑舔腾。

PFS的絕對(duì)值方面溪胶，同一個(gè)研究，比較HR與比較PFS絕對(duì)值都具有很強(qiáng)的價(jià)值稳诚』┎保抗PD-1治療效果與PD-L1表達(dá)水平有直接正相關(guān)，因而各個(gè)PD-L1水平亞組在整個(gè)研究中的占比扳还，對(duì)意向治療（ITT）人群的PFS值有直接影響才避，如果PD-L1 TPS≥50%的患者多，則免疫療法PFS的絕對(duì)值就相對(duì)更高掰废。

如果跨研究比較棕优，此前K藥的KN-042也是入組PD-L1 TPS≥1%的患者，與HARMONi-2入組人群類似敢添，KN-042入組的TPS≥50%的人群占比約47%佣虑，K藥在ITT人群的mPFS為5.6個(gè)月。假設(shè)HARMONi-2入組的各個(gè)PD-L1表達(dá)水平與KN-042相當(dāng)季训，則預(yù)計(jì)K藥的mPFS落在4.5-6.5之間弧定。

最重要的是，這是一個(gè)單藥研究肝庸，也就是肺癌的“去化療”方案锡跺，“去化療”無論對(duì)于生存期還是生存質(zhì)量，對(duì)于醫(yī)生和患者都有重大意義吓死，尤其是如果最終依沃西的PFS與“PD-1+化療”都相當(dāng)渴甜，那依沃西單藥療法就會(huì)成為肺癌一線治療的潛在首選方案：因?yàn)閷?duì)于患者而言，腫瘤進(jìn)展就意味著換藥统岭，沒有化療都能達(dá)到聯(lián)合化療的效果蟋定，還有什么需要考慮的粉臊？

哪些亞組人群表現(xiàn)需要重點(diǎn)關(guān)注？

一是研究中PD-L1不同表達(dá)水平人群的療效驶兜。一般在免疫治療中PD-L1表達(dá)越高扼仲，治療療效越好。依沃西在不同PD-L1表達(dá)水平人群中的療效優(yōu)勢(shì)是怎么樣的抄淑，很令人期待屠凶。并且需要注意的是，PD-L1不同表達(dá)亞組人群的占比肆资，對(duì)于ITT人群矗愧，也就是整個(gè)研究的影響是很大的。K藥的強(qiáng)項(xiàng)在于PD-L1高表達(dá)人群郑原，也就是TPS≥50%的人群唉韭，依沃西和K藥在TPS≥50%的較量最值得看，如果在K藥的強(qiáng)項(xiàng)中大勝K藥犯犁，那就貨真價(jià)實(shí)的“國藥之光”了属愤。

二是在鱗癌和非鱗癌組的表現(xiàn)。在臨床應(yīng)用中口迟，鱗癌是抗血管生成藥物的禁忌領(lǐng)域岗命。依沃西是同時(shí)靶向PD-1和VEGF靶點(diǎn)功能的藥物，因而依沃西在鱗癌中的表現(xiàn)是本研究的一個(gè)重要看點(diǎn)保蒲。

首先是研究入組基線人群中鱗癌占比是否合理品救。占比如果達(dá)到30%-40%甚至以上，尤其是如果中央型鱗癌也有不小占比贼卿，那就能很好地證明HARMONi-2的結(jié)果確實(shí)是夠硬核他景。

其次，在鱗癌中依沃西與K藥的PFS對(duì)比正脸，依沃西和K藥在VEGF的禁忌領(lǐng)域進(jìn)行比較式伶，顯然K藥是占了理論優(yōu)勢(shì)的，畢竟依沃西也包含了VEGF功能鄙叼。如果在鱗癌領(lǐng)域依沃西仍然比K藥更好，則再次驗(yàn)證了依沃西的VEGF與單靶點(diǎn)VEGF藥物是不同的壕归，依沃西確實(shí)不能再用PD-1單抗+VEGF單抗聯(lián)用去看待群娃，而是一個(gè)全新機(jī)制的藥物。

再次癞季，看安全性對(duì)比劫瞳，核心是嚴(yán)重出血的情況，看看依沃西是否在大三期中同樣打破VEGF在鱗癌中的禁忌绷柒。依沃西此前公布的各種數(shù)據(jù)安全性都是不錯(cuò)的志于。

總體上涮因，HARMONi-2研究如果證明了依沃西在鱗癌和非鱗癌兩個(gè)病理類型都很優(yōu)異的臨床療效和安全性，業(yè)界對(duì)于依沃西未來更多對(duì)戰(zhàn)PD-1的信心將會(huì)大增伺绽。

三是在腦轉(zhuǎn)移患者的表現(xiàn)养泡。整體上，免疫治療的PD-1單抗對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶很難起作用奈应，而腦轉(zhuǎn)移灶對(duì)患者的死亡威脅的嚴(yán)重程度很明顯澜掩。如實(shí)際上，之前HARMONi-A披露的數(shù)據(jù)已經(jīng)展現(xiàn)了依沃西的對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者效果很好的特點(diǎn)杖挣，能否繼續(xù)保持肩榕？畢竟腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)免疫治療在腫瘤領(lǐng)域絕對(duì)的臨床困境和痛點(diǎn)，如果能解決惩妇，對(duì)于患者和產(chǎn)品差異化優(yōu)勢(shì)建立是意義重大的株汉。

四是其他難治類型的亞組：包括肝轉(zhuǎn)移灶、體力狀況差的等等撤掀。

為什么主要終點(diǎn)是PFS狱槽？

在回答為什么主要研究終點(diǎn)是PFS的時(shí)候，其實(shí)應(yīng)該從監(jiān)管颅唇、企業(yè)申广、醫(yī)生和患者三個(gè)維度來衡量這個(gè)臨床終點(diǎn)指標(biāo)。

從監(jiān)管的角度看：HARMONi-2是依沃西與藥王帕博利珠單抗頭對(duì)頭的III期西练，更重要的是东六，這是一個(gè)一線療法的III期。常規(guī)而言然板，一線療法研究的OS必然會(huì)受到后線療法的影響待讲。在K藥獲批上市的十年前，“搞定化療就能拿下適應(yīng)癥”秃标，但是目前全球藥物創(chuàng)新市場(chǎng)已經(jīng)是“百花齊放”殃烤，后線療法對(duì)OS的影響復(fù)雜太多……臨床價(jià)值的突破性才是監(jiān)管最看重的因素。而與藥王直接PK篡话，其價(jià)值不言而喻情誊。

從患者和醫(yī)生的角度看：PFS就是臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)藥品療效的核心指標(biāo)，如果依沃西在PFS上顯著優(yōu)于帕博利珠單抗镰矿，依沃西就是一個(gè)很好的藥琐驴。在醫(yī)生的疾病治療中，對(duì)于患者治病而言秤标，PFS意味著使用這種藥物的時(shí)長(zhǎng)绝淡，腫瘤疾病的控制與腫瘤的不進(jìn)展相關(guān)，因而PFS是醫(yī)生和患者確定全程治療方案時(shí)的關(guān)鍵考量之一苍姜。

最重要的是牢酵，如前文所說悬包，這是一線非小細(xì)胞肺癌的“去化療”方案，去化療如果還能取得與聯(lián)合化療相當(dāng)甚至更好的PFS馍乙，活得更久布近、生活質(zhì)量更高，更為后續(xù)治療保留更健康的體魄潘拨，從而獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間吊输，這對(duì)醫(yī)生和患者吸引力無疑是巨大的。這種局面铁追，也是醫(yī)生季蚂、患者、監(jiān)管和企業(yè)所共同希望能夠?qū)崿F(xiàn)的目標(biāo)溺硼。另外肥刻，還有很多患者，因?yàn)槟挲g大邪涕、身體差或者其他原因無法化療的茄溢，單藥方案就成為了必選。

從企業(yè)的角度看：PFS為主要終點(diǎn)意味著獲批上市快椭集，社會(huì)效應(yīng)和商業(yè)效應(yīng)都會(huì)迅速放大蝉狭。而從商業(yè)價(jià)值角度，PFS越長(zhǎng)咳龄，藥物就有更長(zhǎng)的DOT撞恰。

OS能否獲益？

從披露數(shù)據(jù)來看迎反，HARMONi-A研究OS的KM曲線已經(jīng)很好地分開审服，OS獲益趨勢(shì)是顯著的，這是HARMONi國內(nèi)相關(guān)的部分旷似。而海外部分烤惊，EGFR-TKI耐藥之后，海外患者可選就可能只有化療吁朦，海外繁雜嚴(yán)格的診療流程和昂貴的創(chuàng)新藥柒室，使得國外患者很難自費(fèi)購藥或者自主治療，另外國外患者對(duì)于疾病的心態(tài)也相對(duì)更輕松逗宜，因此肺癌二線治療在美國的OS受到的干擾大概率會(huì)比中國少很多伦泥，也就是張力教授在康方的投資者交流會(huì)上說的“美國OS比中國更容易做出來”。

HARMONi-3和AK112-306都是針對(duì)sq-nsclc對(duì)比PD-1+化療的研究锦溪。基于HARMONi-2府怯，如果依沃西在PFS上遠(yuǎn)優(yōu)于K藥刻诊，根據(jù)既往相關(guān)回顧性研究防楷，依沃西的安全性數(shù)據(jù)，鱗癌的特點(diǎn)以及鱗癌的二線后治療選擇则涯，綜合以上因素复局，如果單藥依沃西的PFS能夠領(lǐng)先K藥，則聯(lián)合化療的頭對(duì)頭大概率可以延續(xù)PFS的領(lǐng)先粟判，如果單藥PFS領(lǐng)先3-4個(gè)月甚至更高屏糊，則HARMONi-3和AK112-306達(dá)到雙終點(diǎn)陽性結(jié)果就會(huì)變得非常值得期待，畢竟免疫+化療耐藥后寇淑，后線治療即便對(duì)前線OS產(chǎn)生影響唯诞，但是也是有一定范圍的。

總之兆婆，一起等待數(shù)據(jù)揭曉植嚼！