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不少投資人評估某款腫瘤新藥瑰齐，一旦看到臨床方案是聯(lián)合用藥滓侍，下意識往往就是：這個品種只能聯(lián)用殃玻？那商業(yè)化有風(fēng)險默怨，做不大啊所惶。事實真是如此嗎昧谊？

一個略冷的知識：公認(rèn)的明星重磅炸彈藥物貝伐珠單抗（anti-VEGF單抗）玫霎，獲批的適應(yīng)癥絕大多數(shù)都是聯(lián)合用藥，而并非廣泛認(rèn)為的單藥挚冤。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫况增，貝伐珠單抗自2004年首次以聯(lián)用FOLFIR治療結(jié)直腸癌獲批在美國上市后，近20年間全球市場（美训挡、歐澳骤、日、中）共獲批9大癌種47項適應(yīng)癥澜薄。這其中为肮，各類型聯(lián)合治療多達(dá)43項摊册。單藥治療僅4項，而FDA批準(zhǔn)僅1項果喊，即腦膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤找骏，這還是在首次上市5年后才獲批。貝伐珠單抗的年銷售額峰值超過70億美元实朗、歷年累計銷售額近800億美元测捐，這樣一款史詩級腫瘤藥的銷售收入絕大多數(shù)都是通過聯(lián)合用藥適應(yīng)癥產(chǎn)生的。

數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫

貝伐珠單抗是特例嗎垮撇？還真未必法简，至少還有兩款明星重磅炸彈也是聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥作為主導(dǎo)。比如靶向CDK4/6小分子抑制劑哌柏西利状堰，迄今全球市場累計獲批6項適應(yīng)癥蓝鹿，4項是聯(lián)合用藥，尤其FDA尚未批準(zhǔn)任何單藥適應(yīng)癥伪滤。靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，近20年全球市場累計獲批19項適應(yīng)癥燎厘，聯(lián)合用藥占17項薇硬，單藥適應(yīng)癥僅2項（上市9年后才獲批）。

更不提近年各家抗PD-1單抗的銷售收入蠢琳，亦有相當(dāng)比例由是聯(lián)合用藥處方貢獻(xiàn)啊终。既有如此珠玉在前，固執(zhí)地認(rèn)為“聯(lián)合用藥商業(yè)化不能成功”傲须，確是不太符合實際情況的蓝牲。

抗腫瘤理念：從“殺傷即療效”到“全方位狙擊”

傳統(tǒng)認(rèn)知里，聯(lián)合用藥因為“便捷程度不如單藥”泰讽，進(jìn)而商業(yè)化潛力受限例衍。但在腫瘤領(lǐng)域這一結(jié)論是不太成立的，畢竟腫瘤科大夫絕大多數(shù)時候都不會只開一種藥已卸。

另一種偏狹的理解來源于佛玄，那些通過聯(lián)合用藥獲批的新靶點(diǎn)腫瘤藥，大多數(shù)是臨床前展現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞殺傷效率不及過往單藥獲批品種累澡，進(jìn)而被認(rèn)為是“單藥做不成梦抢，才不得不去做聯(lián)用”。然而這是否意味著這些新靶點(diǎn)以及相關(guān)藥物愧哟，其臨床和商業(yè)價值就更不足呢奥吩？這就涉及到癌癥治療理念的演變了。

早年間蕊梧，從化療到靶向治療划搓，在確保安全前提下沮念，更強(qiáng)有力直接殺傷腫瘤細(xì)胞的分子往往就是療效更好的藥物，這大抵沒毛病仍枕。然而在進(jìn)入腫瘤免疫時代后营俘，這種“殺傷即療效”的理念已不再是金科玉律。

腫瘤細(xì)胞無限制增殖固然是癌癥最顯著的特征尚蔗，但人們也越來越發(fā)現(xiàn)腫瘤對微環(huán)境的影響毛凶、對免疫系統(tǒng)的壓制，乃至應(yīng)對外部生存壓力主動進(jìn)化等等篡搓，都是會影響到疾病的進(jìn)展帘圣，這表明治愈癌癥的終極目標(biāo)很難通過單純對腫瘤細(xì)胞的殺傷來實現(xiàn)，而是需要對整個腫瘤生態(tài)體系進(jìn)行全方位狙擊页镜。

直接殺傷腫瘤細(xì)胞很重要饼酱，但這僅是戰(zhàn)略目標(biāo)之一，更徹底的勝利需要不同機(jī)制的腫瘤治療方式協(xié)同配合方能實現(xiàn)纸牌。這個邏輯類似打仗瘾显，單一陸軍兵種戰(zhàn)斗力，定然不及海陸空三軍協(xié)調(diào)涎才，如再輔以電子信息等支援部隊鞋既，則更能帶來戰(zhàn)斗力的質(zhì)變提升。我國近年軍改的核心目標(biāo)之一耍铜，不正是大力推進(jìn)“合成化部隊”嘛邑闺。

這也能解釋免疫治療時代后，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）藥物的聯(lián)用臨床效果多數(shù)不佳棕兼，但I(xiàn)CB聯(lián)合化療卻有更多成功陡舅，ICB聯(lián)合ADC更是被認(rèn)為是未來的主要趨勢之一。

間接殺傷機(jī)制：更廣泛的聯(lián)用賦能潛力

聯(lián)合治療藥物在目標(biāo)人群伴挚、商業(yè)潛力等方面并不遜于單藥藥物靶衍，甚至可能有更大的機(jī)會，這源自于其作用機(jī)制背后的邏輯茎芋。

倘說化療摊灭、靶向藥物和ADC都是典型的直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制，那么ICB便屬于間接殺傷機(jī)制藥物败徊。

直接殺傷機(jī)制藥物強(qiáng)勁有效帚呼，但硬幣另一面往往是受眾范圍局限。越是精準(zhǔn)治療的靶向藥物侣豌，越能夠在安全劑量內(nèi)展現(xiàn)出更強(qiáng)大的殺傷效果皮向，然而這意味著目標(biāo)人群大概率越狹窄，典型便如ALK幼浩、EGFR 20ins等小眾突變盘荸。有限的幾個鉆石靶點(diǎn)不難做出療效驚艷的藥物铸烈，可單藥卻無法成為更有普遍性的解決方案。

非直接殺傷機(jī)制售检，無論是ICB或是抗血管砰吻，在不同類型癌癥之間的普遍程度則要大得多。這里不妨參考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上發(fā)表的綜述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》彤擒，文中闡述的腫瘤十四大特征（2011年曾論述為十大特征）且险，沒有一個是某種蛋白突變的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.

非直接殺傷機(jī)制的抗腫瘤藥物锯叮，往往比那些精確針對某群腫瘤細(xì)胞的藥物有著更廣闊目標(biāo)人群敛旗，因其大都是通過癌癥的共性機(jī)制實現(xiàn)療效。這使得其適用癌種更廣泛坦报，且有更大潛力能通過聯(lián)合用藥的方式能為化療或者靶向藥物帶來療效倍增級別的變化库说。這不就是互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)一直在追求的“平臺”和“賦能”理念嗎？

再看貝伐珠單抗的成功片择，也就不難理解了：通過抑制血管生成來“餓死腫瘤”潜的，其實也可以被視作非直接殺傷，廣泛適用多癌種字管，所以與其他直接殺傷機(jī)制配合啰挪，往往可以起到“戰(zhàn)力倍增”的效果。CDK4/6抑制劑也是如此纤掸，這種暫停細(xì)胞周期的機(jī)制脐供，最初被用來開發(fā)抗腫瘤藥浑塞，主要預(yù)期是停滯腫瘤生長（當(dāng)然后來被發(fā)現(xiàn)還有其他療效）借跪。

下一個貝伐珠單抗在哪兒？

目前正在開發(fā)的腫瘤聯(lián)合用藥新機(jī)制酌壕，哪些比較有機(jī)會再現(xiàn)貝伐珠單抗式的成功掏愁？幾個方向可以重點(diǎn)關(guān)注。

免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）卵牍。細(xì)胞死亡方式調(diào)控是新興熱點(diǎn)果港，國內(nèi)諸如炎明生物、愛科諾陋锚、維泰瑞隆等公司均有相關(guān)機(jī)制新藥在研潘谴。相較傳統(tǒng)聚焦的細(xì)胞凋亡而言，ICD是一種不同的細(xì)胞死亡方式是菇。通過ICD殺傷腫瘤細(xì)胞哆沽，其過程會伴隨著釋放DAMPs、細(xì)胞因子等到微環(huán)境中枣肚，促進(jìn)包括腫瘤抗原釋放贬嚷、抗原呈遞細(xì)胞（APCs）成熟僧少、CTL分化等過程，這些要素被認(rèn)為是免疫治療類藥物的絕佳組合汇光。

過往經(jīng)驗看來供撵，能更好引起ICD的藥物，諸如蒽環(huán)類化療藥旱谐，確實展現(xiàn)出聯(lián)用ICB更好的臨床療效潛力蔗括。首款溶瘤病毒T-VEC聯(lián)用PD-1單抗的增效，似乎也可以從此角度解釋淋袖。目前對ICD增效免疫治療最關(guān)注的其實是ADC鸿市，包括MMAE、DM4等常用payload都被報道能夠引起較強(qiáng)的ICD即碗，從而成為與ICB藥物聯(lián)用的良好契機(jī)焰情。

耐藥節(jié)點(diǎn)（resistance node）。這也是當(dāng)前腫瘤聯(lián)合用藥剥懒，包括耐藥治療比較前沿的概念内舟。腫瘤細(xì)胞被各種治療藥物（包括放療）殺傷，會觸發(fā)不同的應(yīng)激反應(yīng)初橘，其中某些高頻信號節(jié)點(diǎn)验游，有望通過聯(lián)合治療成為解決耐藥問題的關(guān)鍵靶點(diǎn)（類似PD-1之于免疫治療）。

目前看來保檐，F(xiàn)AK極有可能是這方面的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一耕蝉。諸多文獻(xiàn)都報道，包括化療夜只、靶向垒在、放療等多種方式，在殺傷腫瘤細(xì)胞后扔亥，都會引起FAK信號通路顯著增強(qiáng)愚贩，國內(nèi)公司應(yīng)世生物在該方向處于全球領(lǐng)先。公開信息顯示摹跑，公司對FAK靶點(diǎn)開展大量轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究米搭，其全球進(jìn)度最快的FAK抑制劑Ifebemtinib，已在包括鉑耐藥卵巢癌等多個適應(yīng)癥聯(lián)合用藥都取得ORR胚砰、PFS翻倍的顯著臨床獲益避纤，并預(yù)計明年2025年提交NDA，后續(xù)還有包括一線非小細(xì)胞肺癌等多個更大群體的適應(yīng)癥在積極推進(jìn)敬魏。

另一個展現(xiàn)出resistant note潛質(zhì)的靶點(diǎn)可能是SHP2蜂棒。此前已廣泛報道，在諸如ALK突變NSCLC、轉(zhuǎn)移性乳腺癌沸稻、ERK依賴腫瘤等諸多腫瘤治療耐藥后扁钥，通過聯(lián)合SHP2抑制劑，都能一定程度重新激活相關(guān)藥物的療效所饺。這些研究未來有望為SHP2帶來更多的開發(fā)空間捐煤。

有意思的是，今年ASCO報道KRASG12C NSCLC一線治療的幾項臨床研究中蓄诽，KRASG12C抑制劑聯(lián)用FAK抑制劑（應(yīng)世生物）和SHP2抑制劑（加科思）均表現(xiàn)出較其他組合更顯著的臨床優(yōu)勢薛训，包括ORR翻倍、PFS顯著延長等仑氛。RAS通路是腫瘤細(xì)胞死亡最重要的途徑之一乙埃，這些聯(lián)用獲益再次彰顯了FAK和SHP2作為關(guān)鍵resistant node的突出潛力。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment锯岖，TME）介袜。TME包含成纖維細(xì)胞、膠原出吹、細(xì)胞因子等等諸多組成遇伞，被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞耐藥、物理屏障捶牢、免疫耐受等特征密切相關(guān)鸠珠。一直以來，不乏嘗試通過改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境來進(jìn)行治療癌癥的嘗試秋麸，諸如：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）渐排，包括相關(guān)的TGFβ、WNT信號通路等都被有所嘗試筒臂；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）烤酌，近年越來越多被認(rèn)為除作為物理屏障外，還能釋放多種調(diào)節(jié)因子墅糯，合成和重塑細(xì)胞外基質(zhì)慷啊，促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展况魔；腺苷（Adenosine）况逼，尤其在缺氧腫瘤微環(huán)境，被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)免疫抑制奢赡，與ICB聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的潛力了槽。

事實上很多觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境掷暇，更有可能是互相影響蛙疗，類似雞生蛋、蛋生雞的關(guān)系，單獨(dú)改變其中之一曾蚊，可能很難產(chǎn)生較好的治療效果赃阀，但倘若聯(lián)合治療，雙管齊下擎颖，或許能夠有機(jī)會產(chǎn)生超乎想象的療效榛斯。

結(jié)語：真正實現(xiàn)機(jī)制協(xié)同，聯(lián)合用藥大有可為

癌癥被認(rèn)為是眾病之王搂捧。腫瘤的復(fù)雜程度超乎想象驮俗，迄今為止我們所知仍然十分有限。單藥能成藥固然理想允跑，然而精準(zhǔn)醫(yī)療喊了這么多年王凑，低垂果實幾乎被采摘殆盡，瓶頸日益明顯聋丝。

聯(lián)合用藥正越來越被視為未來的突破方向索烹，不斷涌現(xiàn)的成功也正在彰顯其在未來腫瘤治療的廣泛前景。譬如近日獲批的Amivantamab + Lazertinib組合弱睦，甚至在EGFR NSCLC一線治療的頭對頭研究中戰(zhàn)勝了奧希替尼术荤。又如KRASG12C抑制劑在NSCLC，二線治療基本已被視為單藥極限每篷，所有沖擊一線的KRASG12C抑制劑瓣戚，思路都是尋求更加有效的聯(lián)用組合。

包括在監(jiān)管層面搁蛤，CDE早在2020年就發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》挥痊，積極支持療效明確且有機(jī)制研究支撐的創(chuàng)新聯(lián)用組合申報NDA，更不用說FDA更開放的態(tài)度建搞。

聯(lián)合用藥最有價值的改變機(jī)會芥嫉，絕非很多人理解的簡單療效疊加，而應(yīng)是真正的機(jī)制協(xié)同祈岔。腫瘤臨床研究中隨意疊加機(jī)制并不在少數(shù)（包括某些雙抗的靶點(diǎn)組合）鲜附，運(yùn)氣好點(diǎn)撞出個1+1勉強(qiáng)等于1.5的療效，運(yùn)氣不好就大把銀子打了水漂口纸。

真正有價值的聯(lián)合用藥屋包，需要有機(jī)制合理且分工明確的機(jī)制協(xié)同，恰如戰(zhàn)爭中的多兵種配置和分工努禽，如此才能實現(xiàn)1+1>2的效果厌圈。這背后需要大量的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究作為支撐，這也是目前國內(nèi)絕大多數(shù)創(chuàng)新藥的短板丸匀。所幸摩疑，仍有若干優(yōu)秀公司堅持深耕于此危融，時至今日有些曙光已現(xiàn)。

投資也罷雷袋，研發(fā)也罷吉殃，顛覆性成功必來源于前瞻性判斷，而這大概率卻又會與同時代的主流觀點(diǎn)迥然不同楷怒。譬如最近大火的《黑神話悟空》寨腔，起步之初便與當(dāng)時主流的氪金手游逆流相向，多年開發(fā)歷程中也不乏無人認(rèn)可率寡、現(xiàn)金耗竭等窘迫迫卢，然而正是這樣的堅持，成就了如今能夠載入史冊的火爆冶共。這樣的故事乾蛤，或許能夠給許多觀點(diǎn)在判斷腫瘤聯(lián)合用藥方向的未來前景時，帶來更多有價值的思考捅僵。

參考文獻(xiàn)

[1].Boshuizen J, Peeper DS. Rational Cancer Treatment Combinations: An Urgent Clinical Need. Mol Cell. 2020 Jun 18;78(6):1002-1018.

[2] Jin H, Wang L, Bernards R. Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Mar;22(3):213-234.