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近日，知名“變廢為寶”的二手商Roivant攜帶著新公司Pulmovant亮相歐洲呼吸學(xué)會(huì)大會(huì)，新公司Pulmovant手握肺動(dòng)脈高壓藥mosliciguat揭斧，是從拜耳處收購得來。

Roivant公司的戰(zhàn)略一直以來是收購其他人不要的管線果录，再將其開發(fā)，此次交易也不例外轩苔，拜耳在2022年上半年放棄了處于I期臨床的mosliciguat的開發(fā)咖雀，而如今Roivant以1400萬美元的預(yù)付款從拜耳獲得了mosliciguat的全球許可權(quán)，未來里程碑付款高達(dá)2.8億美元旅榨，拜耳還有資格獲得專利使用費(fèi)亮购。

sGC通路的開發(fā)歷程

Mosliciguat，前稱BAY 1237592秃值，是一款吸入劑型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑岔爹，靶向的是一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)鳥苷酸（cGMP）途徑。

這是1998年諾獎(jiǎng)獲得者Ferid Murad等三位科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)的通路哑逾，這位美國三院院士的團(tuán)隊(duì)最初在研究爆炸物硝化甘油為何能夠治療心臟病旧伺。他們意外發(fā)現(xiàn)硝化甘油釋放的一氧化氮會(huì)作為信號(hào)分子刺激sGC，進(jìn)而產(chǎn)生cGMP舒張血管姚损。

具體而言赎躲，sGC本身是NO的受體避掩，在接收到NO信號(hào)后紊徊，會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋盍せ顮顟B(tài)鬼雀，進(jìn)而催化GTP生成cGMP顷窒。cGMP作為第二信使，能夠激活下游的效應(yīng)蛋白源哩，如PKG（蛋白激酶G）鞋吉，從而調(diào)節(jié)多種生理過程，如血管舒張励烦、神經(jīng)信號(hào)傳遞谓着、血小板凝集等。

在肺動(dòng)脈高壓和一些心血管疾病中坛掠，sGC通路受到抑制赊锚，這導(dǎo)致血管緊縮。因此靶向NO/sGC/cGMP途徑被廣泛認(rèn)為是治療心血管疾病屉栓，包括慢性心力衰竭舷蒲、肺動(dòng)脈高壓等疾病的重要靶標(biāo)。

值得一提的是，“偉哥”西地那非同樣也是在這一機(jī)制背景下開發(fā)的藥物（“偉哥”西地那非是一種PDE-5抑制劑牲平，PDE-5能夠降解cGMP妨宪，而抑制PDE-5有利于血管舒張），因此親自參與“偉哥”臨床的Ferid Murad可以說是“偉哥”之父帖奠≈疲“偉哥”為代表的PDE-5抑制劑同樣也可以用于肺動(dòng)脈高壓。

sGC激動(dòng)劑藥物的困境

從藥物機(jī)制來看创邦，Mosliciguat并不是非常新穎的盲拐，畢竟已經(jīng)有上市藥物在先。

mosliciguat的老東家拜耳正是sGC激動(dòng)劑領(lǐng)域的研發(fā)大牛爽附，2013年首款在美上市sGC激動(dòng)劑Riociguat（利奧西呱）就是由拜耳開發(fā)的号均，Mosliciguat這款后續(xù)開發(fā)的吸入劑型是拜耳在諸多sGC激動(dòng)劑中的嘗試之一。

利奧西呱的劣勢(shì)主要在于可替代性蝗淡，是西地那非等PDE-5抑制劑的下位替代易震，臨床實(shí)踐中常常是患者對(duì)西地那非無反應(yīng)才使用利奧西呱，而且雖然是同一通路的不同機(jī)制避顶，但是不能一同使用烈瑰，否則可能造成嚴(yán)重低血壓。

考慮到相比之下西地那非價(jià)格也不貴蟋软，這也難怪镶摘，在商業(yè)上，利奧西呱并不算太成功岳守，半衰期短凄敢，價(jià)格貴，又要經(jīng)常服用湿痢，市場(chǎng)起步還晚涝缝，市場(chǎng)滲透率自然相對(duì)較低，增長也相對(duì)比較緩慢譬重。

而事實(shí)上拒逮，后續(xù)業(yè)內(nèi)的sGC激動(dòng)劑迭代產(chǎn)品開發(fā)也不順利。Cyclerion Therapeutics公司想要將praliciguat用于保留射血分?jǐn)?shù)的心衰臀规、糖尿病腎病滩援，但是19年I期臨床的概念驗(yàn)證就失敗了。開發(fā)的另外一款分子Olinciguat在鐮狀細(xì)胞性貧血中的臨床也宣告失敗塔嬉，Cyclerion Therapeutics后續(xù)打算開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的sGC激動(dòng)劑Zagociguat和CY3018玩徊，不過也已經(jīng)出售給了Tisento Therapeutics公司，Cyclerion Therapeutics現(xiàn)在是待價(jià)而沽邑遏，尋求股東價(jià)值最大化的狀態(tài)秫玉。

拜耳方面瘫笋，vericiguat在2021年以心衰適應(yīng)癥上市，但市場(chǎng)并不看好這一藥物的未來市場(chǎng)前景耀到，療效看起來似乎不如諾華的Entresto和阿斯利康的達(dá)格列凈锨堵，普遍給出的較低銷售額預(yù)測(cè)。

2022年H1拜耳放棄了mosliciguat的開發(fā)莲吐，其實(shí)縱向?qū)Ρ萊iociguat粟墩，mosliciguat已經(jīng)將原本12h但半衰期提升到40h了。但橫向?qū)Ρ瘸砻撸献骰锇槟硸|的肺動(dòng)脈高壓新藥Sotatercept機(jī)制完全不相同惨槐，服藥間隔長，三周一支碱暗，雖然價(jià)格貴瘤褒，年治療費(fèi)用能達(dá)到24.2萬美元，但效果好杖户，市場(chǎng)普遍看好Sotatercept未來該是個(gè)重磅炸彈悲组。

2024年上半年放棄了runcaciguat用于慢性腎病的開發(fā)，轉(zhuǎn)而投入藥效和藥動(dòng)更優(yōu)化的BAY3283142包归。

和上述的開發(fā)途徑相比锨推，此次Roivant倒是另辟蹊徑。

Roivant的算盤

拜耳的出售固然有拜耳新CEO上任改革的縮影公壤，Roivant的收購也有自己的算盤换可。

此次Roivant表示觀察到Mosliciguat能夠使肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力（PVR）持續(xù)降低高達(dá)38%，降幅確實(shí)是史無前例的厦幅，但值得指出的是沾鳄，Roivant選擇的適應(yīng)癥是與間質(zhì)性肺病（PH-ILD）相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓慨削，選擇的是存在巨大未滿足臨床需求中的藥物洞渔，而他們認(rèn)為這一患者群體在歐美可能有20萬人。

如果確實(shí)存在這樣的一個(gè)市場(chǎng)缚态，那么Roivant在這場(chǎng)博弈中可能確實(shí)找準(zhǔn)了位置，未來默沙東新藥Sotatercept可能會(huì)取代利奧西呱的位置堤瘤，實(shí)際可能會(huì)反映在Sotatercept放量后利奧西呱的銷售額變化玫芦。

Mosliciguat在這一空白市場(chǎng)的開發(fā)，可能為這類sGC激動(dòng)劑藥物找到出路本辐。

參考來源：

Friebe A, Kraehling JR, Russwurm M, Sandner P, Schmidtko A. The 10th International Conference on cGMP 2022: recent trends in cGMP research and development-meeting report. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2023 Aug;396(8):1669-1686. doi: 10.1007/s00210-023-02484-8. Epub 2023 Apr 20.

周婷婷,劉瀟.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激藥的研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2023,39(21):3178-3182.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.21.029.