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近日姚建，石藥集團(tuán)與康寧杰瑞生物制藥合作開發(fā)的HER2雙特異性抗體KN026聯(lián)合白蛋白結(jié)合型多西他賽HB1801的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)咙驾，用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌的新輔助治療胀司。

當(dāng)老靶點(diǎn)HER2擁有新思路嫩坷，乳腺癌治療開啟「新變局」乞审。

足夠的想象空間

KN026是康寧杰瑞采用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺(tái)技術(shù)（CRIB）開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體颅挟，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位（分別為曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結(jié)合表位）速妖，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷妹蔽。

早在2021年罗丰，康寧杰瑞將KN026中國(guó)權(quán)益授權(quán)給石藥神帅，首付款1.5億元已經(jīng)可以覆蓋研發(fā)成本山堵。出于對(duì)石藥眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性療法認(rèn)定几菲，市場(chǎng)對(duì)KN026持樂(lè)觀態(tài)度硅决。

目前正在開展兩項(xiàng)KN026的三期臨床，分別是聯(lián)合化療二線治療HER2陽(yáng)性胃癌試驗(yàn)（KN026-001）以及聯(lián)合化療治療一線HER2陽(yáng)性的乳腺癌試驗(yàn)（KN026-201）杉唇。

在一線乳腺癌領(lǐng)域拂是，KN026正展開頭對(duì)頭曲妥珠聯(lián)合帕妥珠的標(biāo)準(zhǔn)療法。從二期臨床數(shù)據(jù)看辟侠，中位PFS為27.7個(gè)月逃缔，遠(yuǎn)超曲、帕妥珠聯(lián)合的18.5個(gè)月眨柑。不同的臨床雖然不能直接比較壳坞，但也從側(cè)面反映了KN026在一線乳腺癌的治療潛力。如果頭對(duì)頭研究成功述茂，KN026有望取代曲妥珠的市場(chǎng)搂瓣。疊加胃癌，若兩項(xiàng)適應(yīng)癥順利上市的話雇寇，有望實(shí)現(xiàn)20億—25億銷售峰值氢拥。

值得一提的是，KN026早晚要與DS-8201在一線治療領(lǐng)域正面較量锨侯。

不過(guò)即便臨床數(shù)據(jù)遜于DS-8201嫩海，KN026背靠石藥，在銷售和渠道方面還是有底氣的囚痴。只要KN026能夠證明臨床的非劣性叁怪，同時(shí)做到對(duì)雙妥方案低價(jià)替代，或有希望進(jìn)入醫(yī)鄙罟觯快速放量奕谭。

再掀研發(fā)熱潮

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2）是一種受體酪氨酸激酶，在乳腺癌痴荐、胃癌和其他實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)血柳。然而，抗Her2療法目前僅被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和胃/胃食管交界處癌生兆，治療耐藥性仍是難題难捌。

表位（Epitope）一直對(duì)抗體藥物的功能至關(guān)重要，它表現(xiàn)為抗原與抗體的特殊結(jié)合位點(diǎn)鸦难，對(duì)于抗原的阻斷垮允、藥效、內(nèi)吞效果和耐藥性等影響顯著。

HER2是目前唯一臨床驗(yàn)證過(guò)表位具有協(xié)同性的靶點(diǎn)蒿缎，曲妥珠單抗靶向HER2 ECD4表位铃踪，帕妥珠單抗靶向HER2 ECD2表位。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中哥笤，兩者聯(lián)用策略改寫了輔助治療的格局，但遺憾的是簇茉，兩者聯(lián)用策略在HER2陽(yáng)性胃癌中并未完全擊敗曲妥珠單抗协悼。因此，雙表位抗體（即可以結(jié)合同一靶點(diǎn)的兩個(gè)不同位點(diǎn)抗體）應(yīng)運(yùn)而生哈寂，雙表位抗體當(dāng)然也屬于雙抗藥物的一種残昔。

近年來(lái)，非重疊HER2雙特異抗體開發(fā)成為熱點(diǎn)佑茴，掀開了HER2雙表位抗體藥物研發(fā)的熱潮物即，其中Zymeworks公司開發(fā)的Zanidatamab和石藥的KN026均已進(jìn)入Ⅲ期臨床，而天廣實(shí)的MBS301和軒竹生物的KM257處于早期臨床階段键闺。

Zanidatamab是Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同開發(fā)一種專門針對(duì)HER2的雙特異性抗體寿烟。Zanidatamab的設(shè)計(jì)基于Zymeworks的Azymetric?平臺(tái)，可以同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位辛燥，稱為雙互補(bǔ)位結(jié)合筛武。這種獨(dú)特設(shè)計(jì)導(dǎo)致多種作用機(jī)制，包括雙重阻斷HER2信號(hào)挎塌、增強(qiáng)結(jié)合并去除細(xì)胞表面的HER2蛋白徘六、強(qiáng)有力的抗體效應(yīng)子功能，以增進(jìn)在患者中的抗腫瘤活性榴都。

2018年11月待锈，百濟(jì)神州與Zymeworks達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)約4.3億美元的授權(quán)合作，獲得這款候選藥物在亞洲（日本除外）嘴高、澳大利亞和新西蘭的獨(dú)家授權(quán)竿音。

Zanidatamab與化療聯(lián)合用于一線治療HER2表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌（mGEA）患者時(shí)展現(xiàn)持久、積極的抗腫瘤活性拴驮。目前zanidatamab作為GEA一線治療的3期試驗(yàn)（HERIZON-GEA-01）正在進(jìn)行谍失。

Zanidatamab適應(yīng)癥除了Her2常選擇的胃癌以外，還差異化布局了膽道腫瘤琢播。Zanidatamab的2b期研究結(jié)果顯示铝比，截至2022年10月，采用Zanidatamab作為膽管癌二線治療的客觀緩解率為41.3%茄颈，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.9個(gè)月穷筒，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。而過(guò)往研究數(shù)據(jù)中，膽管癌患者采用二線化療的緩解率僅為5%～15%弦撤∑б唬基于此數(shù)據(jù)FDA已接受zanidatamab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）用以治療HER2陽(yáng)性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌并授予優(yōu)先審評(píng)資格鼠基，預(yù)計(jì)將于2024年11月29日作出審批決定冀肆。

KN026的下一站

就在上月，石藥再次向康寧杰瑞伸出橄欖枝假怔，花費(fèi)30.8億元引進(jìn)其HER2雙表位ADC藥物JSKN003的中國(guó)內(nèi)地權(quán)益凄恤。

JSKN003是一款新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)：將抗體分子KN026重鏈糖基經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)獲得DAR值為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物怕收。JSKN003能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2嘿辟，通過(guò)HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞釋放有效載荷，發(fā)揮抗腫瘤作用片效。

雙抗ADC結(jié)合了雙抗與ADC的優(yōu)勢(shì)红伦，有望克服ADC藥物當(dāng)前的臨床挑戰(zhàn)，特別是內(nèi)吞作用不佳淀衣、非靶向毒性和藥物抗性等問(wèn)題昙读。然而，盡管雙抗ADC展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景膨桥，但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍面臨諸多難點(diǎn)箕戳，尤其是雙表位ADC曾先后折戟。

JSKN003是目前進(jìn)展最快的雙表位HER2 ADC国撵，更接近于在DS8201框架下改造的雙表位ADC陵吸，思路可以理解為引入雙表位抗體后增強(qiáng)細(xì)胞毒性和旁殺效應(yīng)后，減少毒素DAR值來(lái)避免導(dǎo)致過(guò)高的不良反應(yīng)介牙。同時(shí)壮虫，糖基化偶聯(lián)的方式下具有更好的血漿穩(wěn)定性，以避免毒素提前釋放相關(guān)的毒副作用环础。

在I期試驗(yàn)中展現(xiàn)出了與DS8201相當(dāng)?shù)寞熜羲疲渌幬?抗體比率較T-Dxd更低，在療效上可能存在局限岗翔，未來(lái)能否超越T-Dxd還有待臨床驗(yàn)證幌蹈。

結(jié)語(yǔ)

石藥在HER2雙表位雙抗和ADC領(lǐng)域大力布局，給HER2這個(gè)經(jīng)典老靶點(diǎn)提供了新的開發(fā)思路蹲鱼，也給HER2陽(yáng)性腫瘤患者提供了更多治療選擇转迷。

參考來(lái)源：

1.《康寧杰瑞HER2雙表位ADC分析》豐碩創(chuàng)投

2.《Enhertu之后，HER2靶點(diǎn)還能玩出什么花樣哲耐？——雙表位雙抗》乞易，美柏醫(yī)健