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來(lái)源：湯森路透生命科學(xué)與制藥??? 2015-7-6

小野制藥和百時(shí)美施貴寶(BMS)合作開(kāi)發(fā)的Opdivo (nivolumab)是作用于T細(xì)胞筐赔、祖B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面受體PD-1（程序細(xì)胞死亡蛋白1）的抑制劑词趾，近來(lái)在腫瘤免疫（IO）治療中有積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果睦绍。PD-1及其配體PD-L1和2（程序細(xì)胞死亡1配體1和2）在免疫系統(tǒng)中起著抑制T細(xì)胞活化的作用。此類(lèi)治療性單抗通過(guò)抑制腫瘤PD-1的表達(dá)画鉴，使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞從而對(duì)抗多種腫瘤，頻頻出現(xiàn)在歷屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議的IO聚光燈下苇硫。

Opdivo用于黑色素瘤

Opdivo于2014年在日本獲批上市硅魁，用于不可切除的黑色素瘤。接著于2015年在美國(guó)上市戳橱，除了獲批用于不可切除的黑色素瘤患者卫驯，另外獲批的適應(yīng)癥為Yervoy (ipilimumab)（Yervoy是BMS的另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑）治療后進(jìn)展的黑色素瘤，或者對(duì)于BRAF V600突變陽(yáng)性的患者了奋，用于在BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤毫痢。

Yervoy通過(guò)阻斷T細(xì)胞表面CTLA-4（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）受體活化，防止抑制信號(hào)傳導(dǎo)給T細(xì)胞秉馏。與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)似耙旦，CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞逃逸宿主細(xì)胞起作用。

在今年召開(kāi)的第51屆ASCO會(huì)議上萝究，最精彩的報(bào)告之一莫過(guò)于3期臨床CheckMate 067 (NCT01844505)的結(jié)果公布免都。試驗(yàn)共入組了945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者，對(duì)比聯(lián)合Opdivo/ Yervoy給藥4次與兩藥單用給藥4次（采用同樣的包含安慰劑的替代給藥方案）的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)帆竹。結(jié)果顯示绕娘，在聯(lián)用Opdivo/Yervoy組獲得額外的臨床獲益。PD-L1表達(dá)>/= 5%的患者在各組之間平均分層馆揉。在意向治療的人群中业舍，隨訪(fǎng)期不少于9個(gè)月，聯(lián)用組的中位PFS（11.5個(gè)月）較使用Opdivo（6.9個(gè)月）或Yervoy（2.9個(gè)月）單藥治療的均顯著延長(zhǎng)升酣。聯(lián)用組的客觀緩解率也較單藥顯著提升（57.6% vs 43.7% vs 19%）舷暮。

2015年2季度，FDA通過(guò)了Opdivo的兩個(gè)優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)，第一個(gè)尋求獲批的適應(yīng)癥為單藥用于此前未接受治療的不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤下面，第二個(gè)是聯(lián)用Opdivo和Yervoy用于未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤复颈。PDUFA日期分別為2015年8月和9月。因此董翻，今年成為BMS在IO領(lǐng)域的又一個(gè)重要的注冊(cè)年份圾董。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物將從2015年的7.24億美元銷(xiāo)售增長(zhǎng)到2020年的67.46億美元。

然而桨挂，Opdivo在黑色素瘤治療上的成功也帶來(lái)一些分析師的評(píng)論几谐，主要圍繞CheckMate 067臨床結(jié)果中聯(lián)用組帶來(lái)增加的安全性問(wèn)題。ASCO專(zhuān)家Steven O’Day認(rèn)為這將會(huì)“抵消該藥給一些患者帶來(lái)的益處”布布。在該臨床試驗(yàn)中坊欢，聯(lián)用組中與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為55%，而且其中有36.4%患者因此停藥鹃封。同樣甥归，在2期CheckMate 069 (NCT01927419)臨床中，盡管Opdivo和Yervoy聯(lián)用得到了很好的總緩解率（60%）趟伺，不良反應(yīng)發(fā)生率51.1%也是非常高的卑保。而在單用Yervoy的試驗(yàn)組，總緩解率為11%酸疹，治療相關(guān)(3/4級(jí))不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%天俺。

Opdivo用于非小細(xì)胞肺癌

2015年3月，FDA批準(zhǔn)Opdivo用于經(jīng)鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療中或后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) [1638828]雌芽。2015年4月刨沦，該適應(yīng)癥也在日本注冊(cè)申報(bào)。2015年5月膘怕，EMA的CHMP建議批準(zhǔn)該藥物用于治療局部進(jìn)展或晚期鱗狀NSCLC。

在所有的肺癌患者中召庞，85到90%都是NSCLC岛心，且根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，其中大約有70%都是非鱗狀癌患者篮灼，因此非鱗狀NSCLC的市場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于鱗狀NSCLC[1667890]忘古。為了在非鱗狀NSCLC市場(chǎng)占據(jù)一席之地，該藥物也在今年的ASCO會(huì)議上報(bào)道了該適應(yīng)癥的最新臨床試驗(yàn)CheckMate 057 (NCT01673867)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)诅诱。該臨床試驗(yàn)在582名經(jīng)過(guò)既往鉑類(lèi)基礎(chǔ)雙化療治療失敗的非鱗狀NSCLC患者中髓堪，對(duì)比了Opdivo和多西他賽兩種治療方案。經(jīng)過(guò)1年治療娘荡，Opdivo組患者總生存率和緩解率顯著改善(Opdivo組為51%和19%干旁，多西他賽組為39%和12%)。Opdivo和多西他賽組的中位至緩解時(shí)間分別為2.1和2.6個(gè)月。由于Opdivo是通過(guò)激活免疫系統(tǒng)而不是直接靶向腫瘤起作用朋暴，因此會(huì)有一定的緩解延遲佛缕，另外，目前尚不清楚需要治療多久才能完全激活免疫系統(tǒng)下抬。在有持續(xù)PD-1表達(dá)的患者中陈汇，總體生存期幾無(wú)翻番。BMS負(fù)責(zé)Opdivo 項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的Fouad Namouni告訴Reuters紧燎，該臨床結(jié)果“標(biāo)志著化療作為肺癌二線(xiàn)治療地位時(shí)代的終結(jié)”燕柠。

腫瘤免疫領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)

默沙東的PD-1抑制劑單抗Keytruda (pembrolizumab)于2014年在美國(guó)上市，獲批的適應(yīng)癥和Opdivo一樣也是用于不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤戒款，在近幾年的ASCO年會(huì)的IO領(lǐng)域也占據(jù)了一席之地尊慷。2015年3月，該藥物基于1期KEYNOTE-001 (NCT01295827)臨床試驗(yàn)在實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)人狞，通過(guò)“早期藥物上市計(jì)劃”在英國(guó)以同樣的適應(yīng)癥上市芜田。該上市方案基于2014年6月的MAA申請(qǐng)，且在2015年5月EMA的CHMP也支持該藥物用于一二線(xiàn)治療晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤患者欢礼。臨床試驗(yàn)結(jié)果在2014年召開(kāi)的50屆ASCO會(huì)議上公布蜈沛，在未經(jīng)Yervoy治療或Yervoy治療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，總緩解率分別為40%和28%革半。Keytruda用于NSCLC治療的首個(gè)臨床數(shù)據(jù)也在此次會(huì)議上公布碑定。2015年6月，FDA接受了該藥物用于鉑類(lèi)化療方案（或者存在EFGR或ALK突變又官，FDA已批準(zhǔn)的相應(yīng)治療藥物）治療中或治療后進(jìn)展的晚期NSCLC適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)延刘。

在第51屆ASCO會(huì)議上，默沙東公布了Keytruda用于多種腫瘤的臨床數(shù)據(jù)六敬，包括用于PD-1陽(yáng)性的晚期小細(xì)胞肺癌碘赖、食管癌和卵巢癌的1b期臨床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步數(shù)據(jù)。值得一提的是外构，在一項(xiàng)用于經(jīng)既往治療并進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的2期臨床試驗(yàn)中(NCT01876511)普泡，研究者分析了PD-1抑制與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的關(guān)系。在MMR缺陷的結(jié)直腸癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中审编，首要終點(diǎn)客觀緩解率分別為62%和60%撼班，而在MMR完全的CRC患者中為0%。同樣垒酬，MMR缺陷的患者疾病控制率也高砰嘁。之前研究者曾注意到高突變發(fā)生和對(duì)于PD-1抑制劑的響應(yīng)正相關(guān)，因此假定有一部分的腫瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加敏感薛苫。這一研究結(jié)果剛好驗(yàn)證了之前的假設(shè)鹤梯。接著這一研究，默沙東又開(kāi)展了在轉(zhuǎn)移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)臨床試驗(yàn)。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物銷(xiāo)售額將從2015年的5.06億美元增長(zhǎng)到2020年的39.22億美元窟礼。

IO領(lǐng)域另一個(gè)值得關(guān)注的PD-檢查點(diǎn)抑制劑是羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab洋训，該藥于2015年4月開(kāi)始3期臨床，用于經(jīng)PD-L1選擇的未經(jīng)化療的IV期NSCLC患者绰尖，與順鉑（或卡鉑）聯(lián)用培美曲塞對(duì)照(NCT02409342)妙散，或者與順鉑（或卡鉑）聯(lián)用吉西他濱對(duì)照(NCT02409355)。之前一項(xiàng)在563名NSCLC患者的研究中吹磕，atezolizumab的總反應(yīng)率為20%诅慧，而且在保存的組織中PD-L1的表達(dá)和對(duì)抗PD-L1的治療響應(yīng)也呈現(xiàn)了一定的相關(guān)性。在PD-L1表達(dá)高的患者中觀察到了最佳緩解率(50%)壤牙。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物銷(xiāo)售額將從2016年的1.16億美元增長(zhǎng)到2020年的23.26億美元班聂。

PD-L1腫瘤表達(dá)水平和有效性

目前這類(lèi)藥物在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)時(shí)，入組的患者是否需要對(duì)PD-1表達(dá)進(jìn)行篩選引起了人們進(jìn)一步探討适肠。在上述提及的Opdivo的臨床中霍衫，研究者都分析了PD-L1的表達(dá)情況，CheckMate 057臨床中侯养，在PD-L1表達(dá)的NSCLC患者中敦跌，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低27%，且緩解率顯著升高逛揩；在Opdivo用于黑色素瘤的臨床中柠傍，無(wú)論PD-L1是否表達(dá)，緩解率都無(wú)太大差別辩稽。然而惧笛，在CheckMate 067的亞組分析中，對(duì)于PD-L1表達(dá)的患者逞泄，聯(lián)用組和Opdivo單藥組的中位PFS都是14個(gè)月患整，而Yervoy單藥組的PFS為3.9個(gè)月。與之相反喷众，在表達(dá)水平< 5%的患者中并级，聯(lián)用收益顯著優(yōu)于Opdivo單藥，中位PFS分為11.2個(gè)月和5.3個(gè)月侮腹，Yervoy單藥組為2.8個(gè)月。

這些數(shù)據(jù)表明了研究PD-L1表達(dá)水平和臨床收益相關(guān)性的重要性夭蒜，尤其是因?yàn)?/span>IO復(fù)方治療帶來(lái)的高藥費(fèi)問(wèn)題栋灿，藥費(fèi)話(huà)題在51屆ASCO年會(huì)也引起了激烈的討論。BMS和默沙東通過(guò)和安捷倫的合作值舌，管線(xiàn)中都有免疫組化的伴隨診斷試劑浴瞭。然而，ASCO的專(zhuān)家告訴Reuters，與基因變異水平檢測(cè)不同岳散，蛋白水平并不能作為指導(dǎo)腫瘤治療的可靠指標(biāo)节立，因?yàn)闄z測(cè)會(huì)根據(jù)腫瘤組織活檢的位置和腫瘤擴(kuò)散的程度而有所不同，而且眠煮，制藥公司開(kāi)發(fā)的檢測(cè)方法也并不會(huì)受到和藥物一樣的嚴(yán)格法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管患并。

小結(jié)