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腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)Opdivo（nivolumab拄弯，3mg/kg）聯(lián)合低劑量Yervoy（ipilimumab啦别，1mg/kg）器谦，用于既往接受3種標(biāo)準(zhǔn)化療方案（氟嘧啶绑接、奧沙利鉑秉唇、伊立替康）后病情進(jìn)展的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療囚衔。此次批準(zhǔn)是基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）而加速批準(zhǔn)两曼。針對該適應(yīng)癥的進(jìn)一步批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性研究中的臨床受益的確證和描述。

此前斧散，F(xiàn)DA已授予Opdivo+Yervoy組合治療上述適應(yīng)癥的突破性藥物資格和優(yōu)先審查資格。此次批準(zhǔn)圾篱，使Opdivo+Yervoy組合成為治療MSI-H/dMMR mCRC的首個(gè)免疫（I-O/I-O）組合療法啸席。Opdivo（靶向PD-1）和Yervoy（靶向CTLA-4）分別靶向不同但卻互補(bǔ)的免疫通路，將2者進(jìn)行科學(xué)合理地組合并用于生物標(biāo)志物選擇的患者群體玫惧，有望改善患者的臨床受益币皂。

治療MSI-H/dMMR mCRC方面，該組合推薦的給藥方案為Opdivo+低劑量Yervoy（Opdivo劑量3mg/kg庞蠕，靜脈輸注30分鐘以上筋擒，之后進(jìn)行Yervoy劑量1mg/kg拇掺，靜脈輸注30分鐘以上，每3周一次破卜，治療4次）赚毫，隨后是Opdivo維持治療（240mg，靜脈輸注30分鐘以上廷前，每2周一次）筹柠，直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性。

值得一提的是贱甥，MSI-H/dMMR mCRC也是Opdivo+Yervoy組合獲批的第三種腫瘤類型适袜。之前，該組合已獲準(zhǔn)用于其他2種腫瘤類型：

（1）Opdivo（3mg/kg）+低劑量Yervoy（1mg/kg）組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者舷夺；

（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）組合基于無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)已獲加速批準(zhǔn)治療不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤苦酱。此外，Opdivo作為單藥療法也已獲批用于既往接受氟嘧啶给猾、奧沙利鉑和伊立替康化療后病情進(jìn)展的MSI-H或dMMR mCRC兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療疫萤，該批準(zhǔn)基于ORR和DOR數(shù)據(jù)。

此次MSI-H/dMMR mCRC適應(yīng)癥的獲批耙册，是基于一項(xiàng)正在開展的II期臨床研究CheckMate-142的數(shù)據(jù)给僵。該研究中包括一個(gè)Opdivo+Yervoy組合隊(duì)列，該隊(duì)列入組了119例dMMR或MSI-H mCRC患者详拙，其中82例（占比69%）既往已接受基于氟嘧啶帝际、奧沙利鉑、伊立替康的化療方案治療期間或治療后病情進(jìn)展饶辙。該隊(duì)列中蹲诀，患者接受Opdivo（3mg/kg）和Yervoy（1mg/kg）治療，每3周一次弃揽，治療4次管员，之后接受每2周一次Opdivo（3mg/kg）單藥治療。研究中巷卵，患者持續(xù)接受治療溅逃，直至不可接受的毒性或放射學(xué)進(jìn)展。在前24周帘衣，每6周對腫瘤進(jìn)行一次評估少锭，之后每12周對腫瘤進(jìn)行一次評估。該隊(duì)列的療效預(yù)后評價(jià)指標(biāo)包括ORR和DOR税则，由獨(dú)立放射學(xué)審查委員會（IRRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）評估谎躁。

數(shù)據(jù)顯示，在既往接受氟嘧啶赡喻、奧沙利鉑疮肿、伊立替康治療的82例患者中港赂，Opdivo+Yervoy治療的ORR為46%（95%CI:35-58，n=38/82）家么，其中完全緩解率為3.7%（n=3/82）涉功，部分緩解率為43%（n=35/82）。實(shí)現(xiàn)緩解的這38例患者中裕照，中位DOR尚未達(dá)到（范圍：1.9個(gè)月--23.2+個(gè)月）攒发，89%的患者DOR≥6個(gè)月，21%的患者DOR≥12個(gè)月晋南，目前該隊(duì)列仍在繼續(xù)進(jìn)行評估惠猿。

此外，在入組的全部119例患者中负间，Opdivo+Yervoy治療的ORR為49%（95%CI:39-58偶妖，n=58/119），其中完全緩解率為4.2%（n=5/119）政溃，部分緩解率為45%（n=53/119）趾访。實(shí)現(xiàn)緩解的這58例患者中，中位DOR尚未達(dá)到（范圍：1.9個(gè)月—23.2+個(gè)月）董虱，83%的患者DOR≥6個(gè)月扼鞋，19%的患者DOR≥12個(gè)月。在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)愤诱，這58例患者中有51例患者仍繼續(xù)保持緩解云头。

Opdivo+Yervoy組合隊(duì)列中，有86%的患者接受了4劑Opdivo+Yervoy治療晋粱，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的Opdivo中斷率為13%锁澡、Opdivo延遲給藥率為45%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生在47%的患者中馁惨。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括疲勞（49%）神翁、腹瀉（45%）、發(fā)熱业弊。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）誓贝、腹痛（30%）、瘙癢（28%）于哩、惡心（26%）剑瞻、皮疹（25%）、食欲下降（20%）洪业、嘔吐（20%）撼遵。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括結(jié)腸炎/腹瀉眨仪、肝事件峭桅、腹痛甜杰、急性腎損傷、發(fā)熱和脫水吵护。

CheckMate-142研究的首席研究員盒音、南加州大學(xué)KKE醫(yī)學(xué)院胃腸腫瘤研究中心Heinz-Josef Lenz教授表示，存在dMMR或MSI-H生物標(biāo)志物的mCRC難以治療馅而，一些患者可能需要額外的選擇祥诽。FDA批準(zhǔn)Opdivo+Yervoy免疫組合為我們提供了一種令人鼓舞的方法，幫助解決既往接受三種標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后病情進(jìn)展的MSI-H/dMMR mCRC患者群體中存在的這一極具挑戰(zhàn)性的疾病瓮恭。

結(jié)腸直腸癌（CRC）是一種病發(fā)部位位于結(jié)腸或直腸的癌癥雄坪，而結(jié)腸或直腸是身體消化或胃腸道系統(tǒng)的一部分。在美國屯蹦，CRC是第三種最常見的癌癥類型维哈，2018年預(yù)計(jì)將有14萬新病例被確診，這將使CRC成為美國癌癥相關(guān)死亡的第三大病因登澜。

DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）發(fā)生在負(fù)責(zé)修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)缺失或無功能的情況下阔挠，導(dǎo)致在某些類型癌癥（包括CRC）中產(chǎn)生MSI-H腫瘤。據(jù)估計(jì)脑蠕，大約有15％的CRC患者和4％-5％的mCRC患者存在dMMR或MSI-H生物標(biāo)志物购撼。dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常規(guī)化療方案，通常預(yù)后非常差稻沮，存活率也低纯亲。因此，應(yīng)對所有CRC患者進(jìn)行dMMR或MSI-H狀態(tài)的常規(guī)檢查讯匈。