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在中國(guó)避诽，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居所有癌癥的前列抗海，并且笤吵，已經(jīng)上市的藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求脐炼。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球有超過200種抗肺癌藥物處于臨床研究階段梁促，綜合考慮治療效果、創(chuàng)新程度泉孩、銷售前景朋凉，新康界選取其中10個(gè)潛力最大的進(jìn)行盤點(diǎn)，這些藥物包括了新型的小分子激酶抑制劑阱冶、免疫治療藥物刁憋、抗腫瘤疫苗、新靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物能眠，其中也包含了一些國(guó)產(chǎn)藥物嫁潦。

Canakinumab

Canakinumab是一種人源化單克隆IL-1beta特異性抗體，對(duì)其他IL-1家族沒有結(jié)合能力糖窃，IL-1?是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白近殖，活性過高可導(dǎo)致自身免疫紊亂，進(jìn)一步可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管問題烦优。此藥已經(jīng)被批準(zhǔn)治療多種自身免疫疾病菱砚，2017年8月舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）上發(fā)布的Canakinumab抗炎血栓形成的結(jié)果研究(CANTOS)讓人們看到此藥預(yù)防治療肺癌的潛力。一項(xiàng)探索性分析顯示萤掷，服用此藥后肺癌發(fā)病率及死亡率顯著降低梳让，在中位數(shù)為3.7年的隨訪后，肺癌的發(fā)生率降低了67%裂瘤，而癌癥死亡率的明顯劑量依賴性風(fēng)險(xiǎn)降低喻名，達(dá)到了藥物劑量最高的51%。炎癥普遍被認(rèn)為和癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)薇雳，這項(xiàng)臨床研究結(jié)果有力的證明了這種觀點(diǎn)疚筋，同時(shí)，為人們提供了一種全新的潛在的癌癥預(yù)防和治療的方法足绅。目前諾華已經(jīng)遞交申請(qǐng)捷绑，正式啟動(dòng)專門評(píng)估Canakinumab預(yù)防肺癌風(fēng)險(xiǎn)的3期臨床試驗(yàn)。

Plinabulin

Plinabulin是萬春藥業(yè)(BeyondSpring)開發(fā)的一種免疫治療藥物氢妈，它是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑粹污，通過激活GEF-H1導(dǎo)致蛋白質(zhì)c-Jun的活化。激活的c-Jun進(jìn)入樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞核首量，上調(diào)免疫相關(guān)基因壮吩，進(jìn)而激活一系列相關(guān)基因，促進(jìn)樹突細(xì)胞（DC）成熟加缘、T細(xì)胞活化和預(yù)防中性粒細(xì)胞減少鸭叙。臨床前研究中已經(jīng)顯示，Plinabulin可防止由不同抗腫瘤機(jī)制的化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少。2018年的ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學(xué)研討會(huì)上沈贝，萬春藥業(yè)公開了Plinabulin多項(xiàng)研究的積極數(shù)據(jù)杠人，其中一項(xiàng)全球2/3期臨床試驗(yàn)研究共募集了55例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示Plinabulin（20毫克/平方米）與Neulasta相比宋下，對(duì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間（DSN）非常相似嗡善，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率幾乎相同（15%比14%）。Plinabulin目前已經(jīng)開始準(zhǔn)備進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)岖酸，此外皆坚，還將進(jìn)行與PD-1抑制劑以及CTLA-4抑制劑等免疫治療藥物聯(lián)用的研究。

Ensartinib

Ensartinib是由貝達(dá)藥業(yè)控股子公司Xcovery HoldingCompany LLC開發(fā)殃秽。Ensartinib是新一代ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase，間變性淋巴瘤激酶）抑制劑瞳州，ALK是一種受體酪氨酸激酶瞬拆，與血液、間質(zhì)和實(shí)體三大類型腫瘤相關(guān)寒护。體外研究有發(fā)現(xiàn)此藥對(duì)MET削父、LTK、ROS1和SLK等也有抑制作用潭鞭。體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)Ensartinib的抑癌能力是傳統(tǒng)ALK抑制劑的10倍朗夺，而且對(duì)于導(dǎo)致克唑替尼耐藥的L1196M和C1156Y突變，Ensartinib也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性汤笋。最近披露的臨床研究結(jié)果顯示Ensartinib對(duì)于未經(jīng)ALK靶向治療的患者可達(dá)80%的有效率背哎，無進(jìn)展生存時(shí)間為26.2個(gè)月。目前Ensartinib正在進(jìn)行國(guó)際多中心III期臨床研究砚哗。

AC0010馬來酸艾維替尼

馬來酸艾維替尼是由艾森醫(yī)藥研發(fā)的第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑龙助，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌，2014年9月獲得中國(guó)CFDA和美國(guó)FDA的臨床研究批件蛛芥；2015年艾維替尼分別在中國(guó)和美國(guó)啟動(dòng)Ⅰ臨床研究提鸟，成為第一個(gè)進(jìn)入中國(guó)臨床研究并同步開展美國(guó)臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。至2016年初仅淑，在中國(guó)完成了I期臨床評(píng)估称勋，收獲了預(yù)期效果，2016年8月25日涯竟，馬來酸艾維替尼獲CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件赡鲜，獲得CDE的書面支持，確定了有條件批準(zhǔn)的注冊(cè)臨床方案庐船。美國(guó)的臨床研究也在包括國(guó)際上最大的癌癥研究中心——美國(guó)安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內(nèi)的四大癌癥中心啟動(dòng)蝗蛙，AC0010的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究預(yù)計(jì)將在2017年完成，但截止目前艾森醫(yī)藥方面還沒公布臨床研究結(jié)果，也讓人對(duì)此藥的前景產(chǎn)生了疑問捡硅。

Avelumab

Avelumab是一種靶向PD-L1的人源性Ig-G1單克隆抗體哮内，為默克、輝瑞及禮來共有讶瘩，在美國(guó)已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌以及晚期膀胱癌达植，實(shí)際上它最初被開發(fā)用于NSCLC的治療，在PD1抗體Opdivo, Keytruda相繼被批準(zhǔn)治療NSCLC的情況下欺划，人們有理由相信PD-L1抗體也可能獲得相似的治療效果轿侍。實(shí)際上早期的研究結(jié)果支持人們這種想法：Avelumab在一項(xiàng)名為JAVELIN研究早期臨床研究中，結(jié)果顯示中位隨訪13周邦碾，Avelumab的ORR為22.4%皿腾，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.6周。但是好景不長(zhǎng)坠袄，2018年2月默克/輝瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到達(dá)主要終點(diǎn)：Avelumab作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)水平≥1%）患者的總生存期（OS）索廊。不過值得安慰的是，對(duì)于PD-L1高表達(dá)（≥50%耻债，占入組人數(shù)40%）和PD-L1強(qiáng)表達(dá)（≥80%政辕，占入組人數(shù)30%）的患者，Avelumab對(duì)OS的改善效果優(yōu)于多西他賽吩猴。因此有理由相信默克/輝瑞將會(huì)改變臨床研究方案淹遵，繼續(xù)推進(jìn)Avelumab在肺癌方面的應(yīng)用。

Dacomitinib

Dacomitinib是輝瑞開發(fā)的一種第二代泛-人類表皮生長(zhǎng)因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）负溪，與第一代TKI相比第二代的優(yōu)勢(shì)在于一步促進(jìn)藥物與EGFR網(wǎng)絡(luò)形成共價(jià)結(jié)合透揣，從而不可逆地、完全中斷信號(hào)傳導(dǎo)川抡，帶來持續(xù)且廣譜的抗癌活性淌实。2018年4月FDA已受理Dacomitinib的新藥申請(qǐng)，用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療猖腕，F(xiàn)DA針對(duì)此次申請(qǐng)授予了優(yōu)先審查資格拆祈。此次提交申請(qǐng)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究ARCHER-1050的積極數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示倘感，采用雙盲獨(dú)立中央審查放坏，與Gefitinib治療組相比，Dacomitinib治療組無進(jìn)展生存期（PFS）實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的延長(zhǎng)（14.7個(gè)月 vs 9.2個(gè)月）老玛、死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了41%淤年，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。今年ASCO年會(huì)上蜡豹，輝瑞又公布了ARCHER 1050的第二個(gè)終點(diǎn)蛙陆，數(shù)據(jù)顯示笨迂，Dacomitinib組的中位OS為34.1個(gè)月，相較對(duì)照組的26.8個(gè)月买鹊，改善超過7個(gè)月捍彼。在30個(gè)月時(shí)，Dacomitinib組的生存率為56.2％筑卑，而對(duì)照組為46.3％蒜猎。這些數(shù)據(jù)大大增加了Dacomitinib最終獲批的可能性。

Lorlatinib

Lorlatinib(洛拉替尼)是輝瑞公司開發(fā)的一種新型陈售、可逆川麦、強(qiáng)效ATP-競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK和ROS1抑制劑，其對(duì)ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用伦颠，被稱為第三代ALK抑制劑善歌，比起現(xiàn)有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢(shì)在于血腦屏障通透性更高侮杆，且對(duì)TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好吸哩。2017年4月，Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格景图，用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療较雕，治療后疾病進(jìn)展的碉哑、ALK陽性挚币、轉(zhuǎn)移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)：在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽性患者中總應(yīng)答率為46%扣典，3例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答妆毕，16例患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月贮尖，2017年10月笛粘，輝瑞公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性湿硝。目前III期臨床研究正在進(jìn)行中薪前。

TG4010

TG4010是法國(guó)生物公司Transgene開發(fā)的一種治療性抗腫瘤疫苗，它的本質(zhì)是一種編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和白細(xì)胞介素2（IL-2）的重組修飾牛痘病毒的懸濁液关斜，其中MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答示括，同時(shí)病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。2017年4月BMS與Transgene達(dá)成臨床合作協(xié)議痢畜，雙方將進(jìn)行Opdivo（Nivolumab）聯(lián)合TG4010疫苗及標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療低水平或陰性PD-L1的非小細(xì)胞肺癌的安全耐受及有效性評(píng)估研究試驗(yàn)叛始。該2期臨床研究的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)包括腫瘤客觀緩解率、疾病的控制情況轴及。另外绣坛，試驗(yàn)還會(huì)評(píng)估組合療法的安全耐受性及其它療效指標(biāo)達(dá)成情況约落。該項(xiàng)多中心、單臂試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2018年取得前期數(shù)據(jù)巢的。此次臨床項(xiàng)目的申辦人是Transgene确铛，由于前期TG4010聯(lián)用化療的大型臨床2b試驗(yàn)獲得了成功，Transgene對(duì)TG4010未來的臨床研究以及最終的批準(zhǔn)上市都很有信心驯祖。

TPX-0005

TPX-0005(洛普替尼)是由TP Therapeutics公司研發(fā)的所謂的“第四代ALK抑制劑”彰碑。與之前的ALK抑制劑相比它有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

1.廣譜性：同時(shí)抑制ALK、ROS1和TRK彪御，可以針對(duì)包括ALK G1202R详般、ROS1 G2032R和TRKA G595R在內(nèi)的多種突變。

2.TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點(diǎn)有效結(jié)合筋顽，并且避免ATP結(jié)合位點(diǎn)之外的突變?cè)斐傻目臻g位阻玷利，即避免臨床耐藥突變的干擾。

3.TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小评疗，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力测砂。

2017年6月，F(xiàn)DA授予TPX-0005孤兒藥資格百匆，用于治療攜帶ALK砌些、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期加匈、開放標(biāo)簽存璃、多中心臨床研究試驗(yàn)階段，在ALK雕拼、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評(píng)估安全性纵东、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性啥寇。

Rova-T

Rova-T是一種抗體偶聯(lián)藥物偎球，全名Rovalpituzumab tesirine，靶向一個(gè)叫做DLL3的蛋白辑甜。DLL3在包括小細(xì)胞肺癌的多種腫瘤中都有表達(dá)衰絮，相對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)更加難治蝎业，研發(fā)中的新藥更少增珠，最近30年沒有突破性的藥物。因此炫瘤，Rova-T 的出現(xiàn)讓人們看到大幅度改善SCLC預(yù)后的希望蝉徒。Rova-T是艾伯維從Stemcentryx收購獲得，收購總價(jià)格達(dá)到了驚人的98億美元枷配，包括一次性支付58億美元认寓，以及40億美元的里程碑支付款檬桅。如此高的收購價(jià)格在縱觀整個(gè)制藥行業(yè)都非常罕見。2016年6月公布的臨床數(shù)據(jù)也頗符合人們的高預(yù)期：對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床有效率高達(dá)38%奉量，臨床獲益率高達(dá)89%芹寓；然而2018年3月份公布的三線小細(xì)胞肺癌研究的中期結(jié)果卻遭遇了滑鐵盧，有效率僅為16%笼糙，遠(yuǎn)低于40%的預(yù)期妓唬，這也使得艾伯維放棄了FDA的加速批準(zhǔn)計(jì)劃。不過艾伯維方面依然有信心拳喘，他們相信Rova-T作為SCLC患者一線或二線療法或能帶來令人滿意的結(jié)果苫昌，同時(shí)Rova-T作為其他DLL3突變腫瘤患者的研究也在進(jìn)行中。