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不同于前幾期的惡性腫瘤相關藥物進展匯總，對于肝癌，筆者想在此說些對于該疾病的感受。我們知道，丙型肝炎目前已經(jīng)有了可治愈的神藥~索非布韋辫诅，但對于我國相對更為嚴重的乙型肝炎，目前還沒有里程碑式的藥物，究其原因涉粘，是因為當前狀態(tài)，國際前沿藥物研究相對而言笨奠，并不“在意”乙肝袭蝗，而因此所帶來的無奈就是，針對于乙型肝炎的特效藥般婆，還有多久才能研制而出到腥，無從知曉。同樣蔚袍，肝癌也有著相似的情況乡范。由于國外發(fā)達國家的肝癌患病情況，相對沒有我國嚴重啤咽，故而晋辆，針對于肝癌的靶向藥物研發(fā)也就相對遲滯。而以上問題的總結性感慨就是宇整，新藥研發(fā)的重責瓶佳，終究要落在我們中國人自己的肩上。

2018年2月鳞青，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)涩哟，此數(shù)據(jù)源于2017年全國腫瘤登記中心收集匯總的全國31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料焊循。數(shù)據(jù)顯示帝愉，肝癌位列全國惡性腫瘤發(fā)病第4位，疾病負擔男性重于女性沈跷，發(fā)病率位列第3位暖麻；我國肝癌發(fā)病、死亡從高到低依次為西亮铛、中瘾手、東部地區(qū)；乙型受卒、丙型肝炎病毒感染光拥、黃曲霉素灼烫、飲酒、非酒精性脂肪肝肝厨摔、肥胖等因素是肝癌的危險因素窄忱。

圖1 ?全國發(fā)病率前5為癌癥

2017年6月，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2011版肝癌診療規(guī)范的基礎上脓杉，結合近年來國際與國內肝癌診治的研究進展糟秘，修訂發(fā)布了最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》，向全球肝癌診治領域提供了中國經(jīng)驗球散。

☆~高危人群

對肝癌高危人群的篩查尿赚，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷蕉堰、早期治療凌净，是提高肝癌療效的關鍵。在我國屋讶，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染泻蚊、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎丑婿、食用被黃曲霉毒素污染食物性雄、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群羹奉，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大秒旋。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段诀拭，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查援丐。

☆~肝癌的血清學分子標記物

血清甲胎蛋白(AFP)是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標準：AFP≥400 μg/L传撰，排除慢性或活動性肝炎苇给、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等距搂。AFP低度升高者北淘，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析恰磷，有助于診斷玷源。約30%的肝癌患者AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質體熏屎，有助于提高診斷率25攀驶。其它常用的肝癌診斷分子標志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。

☆~肝癌的臨床診斷標準及路線圖

乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素镰对，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值卓奄。近年來，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關系越來越引起重視止毕。AFP在缺乏敏感的影像學方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷模蜡，如果AFP≥400 μg/L，在排除妊娠滓技、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌棚潦。結合肝癌發(fā)生的高危因素令漂、影像學特征以及血清學分子標記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷(見圖2)丸边。

圖2??肝癌診斷路線圖

☆~分期

肝癌的分期對于預后的評估叠必、合理治療方案的選擇至關重要。影響肝癌患者預后的因素很多妹窖，包括腫瘤因素纬朝、患者一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案骄呼，如：BCLC共苛、TNM、JSH蜓萄、APASL等分期氢莫。依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案秤慌，包括：Ia期邦擎、Ib期、IIa期式涝、IIb期僧逞、IIIa期、IIIb期图汪、IV期杏蟋，具體分期方案見圖3。

圖3 ?肝癌臨床分期及治療路線圖

☆~治療

肝癌治療領域的特點是多種方法讳汇、多個學科共存购廊，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式笔碌，從而避免單科治療的局限性刃镶，為病人提供一站式醫(yī)療服務、促進學科交流，并促進建立在多學科共識基礎上的治療原則和指南丸升。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持铆农，但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟水平差異。當前狡耻，主要治療方式有“肝切除術”墩剖、“肝移植術”、“局部消融治療”夷狰、“介入治療”岭皂、“放射治療”、“全身治療”......

對于沒有禁忌證的晚期肝癌患者沼头，全身治療可以減輕腫瘤負荷爷绘，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量进倍，延長生存時間土至。

☆~分子靶向藥物

迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物猾昆。兩項大型國際多中心III期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區(qū)陶因、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益(證據(jù)等級1)。最常見的不良反應為腹瀉帅珍、體重下降忠牛、手足綜合征、皮疹司报、心肌缺血以及高血壓等(證據(jù)等級1)稼崎，一般發(fā)生在治療開始后的2-6周內，可用于肝功能Child A轿白、B級的患者(證據(jù)等級1)清农。而相對于肝功能Child B級，ChildA級的患者生存獲益更明顯罢摧。

☆~系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細胞毒性藥物栽寄，包括阿霉素、表阿霉素拆聋、氟尿嘧啶纤耐、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高懒披，且毒副作用大助被，可重復性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復制切诀，還會損害患者的肝功能揩环，加重肝炎肝硬化搔弄，導致化療無法帶來生存效益。

根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)丰滑，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應率顾犹、疾病控制率、無進展生存期褒墨、總生存期方面炫刷，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好(證據(jù)等級2)郁妈。因此浑玛，奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。

化療適應證主要為：①合并有肝外轉移的晚期患者噩咪；②雖為局部病變顾彰，但不適合手術治療和TACE者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異剧腻；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者工划；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后復發(fā)的患者滑信。

化療禁忌證為：①ECOG PS評分＞2分占找，Child-Pugh評分＞7分；②白細胞計數(shù)＜3.0×109/L或中性粒細胞計數(shù)＜l.5×109/L煞恭，血小板計數(shù)＜60×109/L络务，血紅蛋白＜90 g/L；③肝井翅、腎功能明顯異常怠鲜，氨基轉移酶(AST或ALT)＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L霹链，肌酐(Cr)≥正常值上限坦庸，肌酐清除率(CCr)＜50 ml/min；④具有感染發(fā)熱厦绪、出血傾向湃杏、中-大量腹腔積液和肝性腦病。

☆~免疫治療

肝癌免疫治療主要包括免疫調節(jié)劑(干擾素α逛镶、胸腺肽α1(胸腺法新)等)迄埃、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)兑障、腫瘤疫苗(樹突細胞疫苗等)侄非、細胞免疫治療(細胞因子誘導的殺傷細胞，即CIK)流译。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用逞怨，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證。

通過數(shù)據(jù)庫查詢，近年來針對肝癌而開發(fā)上市的藥物骇钦，在癌癥治療藥物這個大家族中宛渐，進展緩慢，重點藥物依舊是索拉非尼眯搭；處于NDA&BLA狀態(tài)的藥物＜10個窥翩；臨床3期藥物幾十個，詳情見表1鳞仙。

☆~已上市藥物

如指南所述寇蚊，當前上市藥物，尤其是靶向藥物展松，最為重要厕斩、最被證明的，即為2005年上市脂圾、由拜耳開發(fā)的索拉非尼翠冻。

&~已報到的藥物化學結構

☆~NDA & BLA申請

目前，處于NDA申請狀態(tài)的藥物色矿，有4個品種纪闽，分別為Genta公司開發(fā)的Oblimersensodium、BL&H公司開發(fā)的BLNP-020决癞、輝瑞/吉利德等公司開發(fā)的諾拉曲塞委勤、以及康哲藥業(yè)的酪絲亮肽；BLA申請方面榴廷，有2個品種宴甩，分別為NymoxPharmaceutical/ Recordati開發(fā)的Fexapotidetriflutate 、江蘇恒瑞/Incyte的Camrelizumab(卡瑞利珠單抗)?钢战，詳情見表2沾尔。

&~已報到的藥物化學結構

☆~臨床3期

當前，用于肝癌治療弟头，總體進展處于3期臨床藥物吩抓，超過30個，大部分為化學藥物亮瓷，開發(fā)公司相對比較分散琴拧，無一家獨大現(xiàn)象。見表3嘱支。

&~已報到的藥物化學結構

自改革開放以來蚓胸，我國的經(jīng)濟增長是有目共睹的，我國公民的生活狀態(tài)也得到了質的飛躍除师，從“吃不到”到“能吃到”再到“暴飲暴食”沛膳，成為了一大批人的真實生活寫照扔枫。但可惜的是，健康意識并沒有隨著物質的增長而呈正相關锹安。且直至今日短荐，試問，多少男性同胞過了30歲之后叹哭，能逃過脂肪肝的侵襲忍宋！脂肪肝、酒精肝恒欣、肝炎...等等移良，肝臟疾病似乎并不是多嚴重的事，甚至許多人會一笑而過髓界，不去理它辰稽，但一旦其放肆擴張，惡化到真正的肝細胞癌咪犹，真的是一件非骋希可怕的事情。而對于我國遭屑，肝病相對嚴重的國家享偎，在預防的同時，更為優(yōu)秀的靶向治療藥物剂撑，亟待開發(fā)豌富。對于此根适，筆者了解到苞毡，國內還是有許多制藥企業(yè)在肝臟疾病方面下了很大的功夫，但由于歷史原因也好继谚、客觀因素也罷烈菌，神藥目前還未出世。不過花履，相信通過國內制藥人的不懈努力芽世，在這一點上，一定會開花結果诡壁，真正的功在當代利在千秋济瓢！