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11月1日葬籽，F(xiàn)DA發(fā)布了一份新指南《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》折剃，用于指導(dǎo)行業(yè)開(kāi)發(fā)抗乙肝病毒感染的藥物测蹲。

該份指南的內(nèi)容既包括對(duì)乙肝藥物的臨床前毒性和病毒學(xué)研究、早期臨床開(kāi)發(fā)崭放、臨床藥理學(xué)研究哨苛、III期療效和安全性研究的一般考慮，也討論了組合療法用于治療乙肝的III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)置币砂。此外也包括針對(duì)特定類(lèi)型亞組人群的臨床開(kāi)發(fā)考慮建峭，比如合并感染丁肝病毒或HIV病毒，以及感染HBV的兒科患者决摧。FDA指出迹缀，開(kāi)發(fā)新型乙肝療法的目標(biāo)是“在藥物治療停止后可以維持極低的病毒復(fù)發(fā)以及肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)”。

乙肝感染患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)大約為4億蜜徽，其中美國(guó)患者200萬(wàn)，并不算特別大的一個(gè)市場(chǎng)票摇。但是顯然拘鞋，在丙肝窜旺、腫瘤免疫治療大熱之后，無(wú)論行業(yè)的參與者驶闰，還是監(jiān)管者杏紫，都把目光放在了諸如NASH、乙肝等臨床需求未滿(mǎn)足的疾病上面阔垢。

而在中國(guó)申蔗，有大約3000萬(wàn)的乙肝感染患者。由于當(dāng)前乙肝療法的局限性挨奶，乙肝也是中國(guó)市場(chǎng)被認(rèn)為非常有前景的一個(gè)疾病領(lǐng)域些玖。

TAF的中國(guó)大戰(zhàn)

替諾福韋艾拉酚胺（TAF，又稱(chēng)磷丙替諾福韋）粥萍，長(zhǎng)期以來(lái)是乙肝臨床標(biāo)準(zhǔn)用藥替諾福韋（TDF）的前藥步垢，因?yàn)榫哂休^高的血液穩(wěn)定性，可以有效遞達(dá)至肝細(xì)胞犀挠，因此TAF 在劑量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情況下就能發(fā)揮與后者相似的療效易解，還可避免血液中替諾福韋濃度過(guò)高，提高了安全性燎字。

2016年11月10日腥椒，TAF以 Vemlidy 的商品名獲得FDA批準(zhǔn)，是近10年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)乙肝藥物候衍，也被認(rèn)為是史上最好的乙肝藥物笼蛛。之后陸續(xù)在歐盟、日本獲得了批準(zhǔn)脱柱。2018年前3個(gè)季度伐弹，Vemlidy 的全球銷(xiāo)售收入為2.21億美元，其中美國(guó)市場(chǎng)1.72億美元榨为。

在更有“錢(qián)景”的中國(guó)市場(chǎng)惨好，TAF獲批在即，但是原研廠(chǎng)家Gilead與國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)的戰(zhàn)火也已燃起随闺。截至11月4日日川，已經(jīng)有正大天晴、青峰藥業(yè)兩家國(guó)內(nèi)企業(yè)提交了仿制上市申請(qǐng)矩乐。

從臨床試驗(yàn)登記開(kāi)展情況來(lái)看龄句，乙肝市場(chǎng)這塊蛋糕還被更多國(guó)內(nèi)巨頭盯上×挡拢科倫藥業(yè)的BE試驗(yàn)也已經(jīng)完成患者招募畦洞，接近提交上市申請(qǐng)。廣生堂、齊魯制藥則在近期登記了BE試驗(yàn)铡捉。

來(lái)源：醫(yī)藥魔方臨床試驗(yàn)庫(kù)

乙肝藥物的全球研發(fā)概況

乙肝病毒是一類(lèi)存在于細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定战决、功能更復(fù)雜的DNA病毒，相比丙肝病毒清除起來(lái)也更困難劲徙。在HBV的復(fù)制過(guò)程中窘燎，病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核，在DNA聚合酶的作用下秘挥，兩條鏈的缺口均被補(bǔ)齊昂待，形成超螺旋的共價(jià)、閉合功缤、環(huán)狀DNA分子（covalently closed circularDNA呜唁，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板生碗，一般認(rèn)為捻艳，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)庆猫，是抗病毒治療的目標(biāo)认轨。

由于HBV核衣殼在病毒復(fù)制和病毒穩(wěn)定性方面的多重作用，HBV核衣殼抑制劑通過(guò)抑制HBV病毒組裝和DNA復(fù)制以抑制病毒的復(fù)制月培，恢復(fù)自主免疫功能嘁字，阻斷新肝細(xì)胞的感染，減少并最終消除感染的肝細(xì)胞杉畜，從而提高治愈率纪蜒。

核衣殼抑制劑干擾HBV復(fù)制過(guò)程中的多個(gè)步驟

（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）

目前此叠，全球范圍內(nèi)有多家企業(yè)圍繞核衣殼抑制劑進(jìn)行布局纯续。譬如強(qiáng)生希望通過(guò)核衣殼抑制劑、RNA干擾療法（si-RNA）灭袁、TLR7激動(dòng)劑等藥物組合猬错，帶來(lái)顛覆HIV和HCV臨床治療的革命性乙肝療法。國(guó)內(nèi)齊魯醫(yī)藥茸歧、東陽(yáng)光藥業(yè)等也有以“核衣殼抑制劑”為突破口倦炒，進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的項(xiàng)目。

除了比較熱門(mén)的核衣殼抑制劑和Arrowhead公司的第3代乙肝基因療法ARO-HBV外晶会，一些新興的治療性乙肝疫苗也嶄露頭角毁兼。而根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫(kù)的收錄，全球在研的乙肝新藥項(xiàng)目超過(guò)140個(gè)禀瓜。最熱的靶點(diǎn)如下所示：

中國(guó)本土乙肝新藥研發(fā)

中國(guó)的乙肝創(chuàng)新藥項(xiàng)目研發(fā)同樣高度活躍坝跃。除了正大天晴的TLR-7激動(dòng)劑TQ-A3334因高額轉(zhuǎn)讓給強(qiáng)生而被眾人所知外论燎，廣生堂也在2017年初與藥明康德簽訂了關(guān)于“治愈乙肝登峰計(jì)劃”的戰(zhàn)略合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)未知的乙肝新藥項(xiàng)目 GST-HG131和 GST-HG141 茂蓬。

亞盛醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的乙肝新藥項(xiàng)目APG-1387屬于新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）特異性抑制劑栖啰，今年1月剛獲批臨床。APG-1387可有效抑制肝細(xì)胞中的IAPs表達(dá)吴钧，促進(jìn)病毒特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而治愈慢性HBV感染仲它。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優(yōu)勢(shì)在于宙娃，依靠特異性T細(xì)胞的識(shí)別能力，能優(yōu)先殺死感染細(xì)胞而不影響健康細(xì)胞兜飒。

摯盟醫(yī)藥是一家專(zhuān)注于乙肝幻林、中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥公司，獲得了聯(lián)想之星的天使投資音念，其核心產(chǎn)品是一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的乙肝病毒核衣殼組裝抑制劑CB-HBV-001沪饺，另外還有處于臨床前階段的一款免疫調(diào)節(jié)劑CB02和一款HBV表面抗原和e抗原抑制劑。摯盟醫(yī)藥創(chuàng)始人陳煥明博士之前在接受醫(yī)藥魔方采訪(fǎng)時(shí)曾表示闷愤，其開(kāi)發(fā)策略是圍繞CB01開(kāi)發(fā)直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的組合療法整葡，一方面完全阻斷病毒的復(fù)制和表達(dá)，另一方面通過(guò)激活免疫功能去徹底清除掉病毒讥脐。

以上是國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)乙肝新藥比較有代表性的靶點(diǎn)和玩家遭居。如果從開(kāi)發(fā)進(jìn)度上看，豪森藥業(yè)開(kāi)發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HS-10234旬渠、開(kāi)能環(huán)保/北京生物制品所研發(fā)的治療性乙肝疫苗已經(jīng)到了III期臨床階段俱萍，是干擾素之外國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的乙肝新興療法。

市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下告丢，國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)乙肝療法的熱情一直高漲枪蘑，至少在項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)占到全球的30%以上。正如陳煥明博士所說(shuō)：“開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)與新作用機(jī)理的藥物是研究乙肝治愈方法的前提岖免，但僅靠單藥是很難徹底清除病毒的咆上，聯(lián)合用藥是目前認(rèn)可的乙肝治愈策略〕勇鳎”