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2018年11月侈咕，共有4個(gè)藥物屬于全球首批霍衫，全部由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)睹酌。其中包括3個(gè)新分子實(shí)體（NME）藥物，分別是治療慢性阻塞性肺病的Revefenacin拍鲤，治療急性骨髓性白血病的Glasdegib和治療實(shí)體瘤的Larotrectinib（拉羅替尼）贴谎；包括1個(gè)新生物制品，用于治療噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥的Emapalumab季稳。

1.Revefenacin

Revefenacin最初由Theravance Biopharma研發(fā)擅这，2015年，Theravance Biopharma與Mylan達(dá)成一項(xiàng)共同研發(fā)該藥對(duì)于治療呼吸系統(tǒng)疾病的協(xié)議景鼠。該藥于2018年11月9日獲FDA批準(zhǔn)上市仲翎，商品名為Yupelri?。Yupelri?是一種毒蕈堿型乙酰膽堿能受體（mAChRs）拮抗劑铛漓，獲批用于治療慢性阻塞性肺菜菹恪（COPD）。推薦給藥劑量為175 ug每次，每日一次[1]逐哈。

COPD是一種逐漸威脅生命的肺部疾病芬迄，會(huì)導(dǎo)致呼吸困難裙闪，且易惡化并引起嚴(yán)重疾病蒙玩。該病的主要發(fā)病原因是接觸煙草煙霧，其它風(fēng)險(xiǎn)因素包括接觸室內(nèi)和室外空氣污染以及職業(yè)粉塵和煙霧俯够。2016年全球有2.51億例COPD病例绅刨，在許多國(guó)家，由于吸煙率較高和人口老齡化峰适，慢性阻塞性肺病患者在未來(lái)幾年還有可能增加抗钻；且COPD無(wú)法治愈，只能通過(guò)治療緩解癥狀靶姻，提高生活質(zhì)量并減少死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]褒述。

Revefenacin是一種長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑，通常被稱為抗膽堿能藥怀拨。它與毒蕈堿受體M1至M5的亞型具有相似的親和力逃窜。在氣道中，它通過(guò)抑制平滑肌上的M3受體導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張而表現(xiàn)出藥理作用妒槐，且吸入revefenacin后的作用主要表現(xiàn)在特定部位的支氣管擴(kuò)張[3]止骨。

Revefenacin的獲批是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的重復(fù)性三期臨床試驗(yàn)（NCT02459080和NCT02512510）。試驗(yàn)結(jié)果顯示吮铭，通過(guò)比較1秒鐘內(nèi)的用力呼氣量（FEV1）與給藥12周后的FEV1相比时迫，Revefenacin治療組相較于安慰劑組的總體治療效果方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.025）和臨床意義的改善（FEV1提升了100 mL）。Revefenacin治療組中的不良事件（AEs）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)谓晌，嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率較低掠拳。但是Revefenacin不能應(yīng)用于急性惡化的COPD或治療急性癥狀。此外纸肉，兩家公司還完成了一項(xiàng)為期12個(gè)月的溺欧、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床三期安全性試驗(yàn)研究，與噻托溴銨相比毁靶，Revefenacin治療組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題胧奔，且該研究中的AE和SAE的發(fā)生率均較低，與噻托溴銨治療組相似[4][5]预吆。

Yupelri?目前是第一個(gè)也是唯一一個(gè)每日一次的霧化支氣管擴(kuò)張劑龙填，使用十分方便，無(wú)疑會(huì)有很好的市場(chǎng)潛力拐叉，更重要的是它為患者和醫(yī)生提供了一個(gè)更好的治療選擇

2.Emapalumab（Emapalumab-lzsg）

Emapalumab單抗由NovImmune SA和Sobi共同研發(fā)岩遗，于2018年11月20日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Gamifant?。該藥是一種靶向干擾素-γ（IFN-γ）的全人源單抗棠吨，批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）的成人或嬰幼兒患者桑趴。早在2012年，Emapalumab被美國(guó)FDA和歐盟EMA認(rèn)證為治療HLH的孤兒藥逻盅，還獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定盔连，此次新藥申請(qǐng)也獲得了優(yōu)先審評(píng)的資格[6]。Emapalumab獲批的意義在于該藥是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性HLH的藥物阻羞，可謂是治療HLH研究中的一個(gè)重大突破凰染。

原發(fā)性HLH是一種非常罕見(jiàn)，進(jìn)展迅速忘拧，通常致命的高炎癥性綜合癥捏诫，屬于免疫調(diào)節(jié)疾病，其中干擾素γ（IFN-γ）的大量過(guò)度生成被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍溃擒，最終導(dǎo)致器官衰竭连定。由于體征和癥狀的變化，其癥狀可能包括發(fā)燒叮洋、嚴(yán)重的低紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)磁携、出血性疾病等，導(dǎo)致對(duì)該疾病的診斷具有一定難度纲辽。據(jù)估計(jì)颜武，美國(guó)每年診斷的原發(fā)性HLH病例不足100例，而這種情形可能是診斷不足造成的拖吼。如果不進(jìn)行及時(shí)治療鳞上，原發(fā)性HLH可迅速致命，中位生存期不到兩個(gè)月吊档。該疾病前期治療的直接目標(biāo)是快速控制高度炎癥篙议，為進(jìn)行造血干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備。目前移植前的常規(guī)治療包括類(lèi)固醇和化療怠硼，但是這些療法并未獲批用于治療原發(fā)性HLH[7]鬼贱。Emapalumab作為首個(gè)獲批治療原發(fā)性HLH的藥物，填補(bǔ)了該治療領(lǐng)域的藥物空白香璃。

非臨床數(shù)據(jù)表明这难，IFN-γ通過(guò)過(guò)度分泌在HLH的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。而Emapalumab是一種結(jié)合并中和IFN-γ的單克隆抗體葡秒。Emapalumab能降低IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨化因子CXCL9的血漿濃度躲窜，從而發(fā)揮治療效果[8]。目前針對(duì)IFN-γ的上市和在研藥物并不是很多捺膳，所以針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)還是有很大發(fā)展空間的咧笔。

Emapalumab的獲批是基于一項(xiàng)全球，多中心，開(kāi)放標(biāo)簽垂票，單臂關(guān)鍵性二/三期臨床試驗(yàn)（NCT01818492）的結(jié)果李晾。該研究對(duì)27例原發(fā)性HLH患者進(jìn)行了Emapalumab給藥治療，這些患者屬于難治性育需、復(fù)發(fā)性或常規(guī)治療仍有疾病進(jìn)展患者以及對(duì)常規(guī)治療不耐受患者恕且，平均年齡為1歲。在試驗(yàn)期間Emapalumab和地塞米松進(jìn)行聯(lián)合給藥猪晰，結(jié)果顯示粒颂，患者的總緩解率為63％（p = 0.013），達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)状寨。此外，70％的患者接受了造血干細(xì)胞移植（HSCT）士修。研究期間報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是感染（56％）枷遂，高血壓（41％），輸液相關(guān)反應(yīng)（27％）和發(fā)燒（24％）[9]棋嘲。

Emapalumab代表了治療原發(fā)性HLH酒唉、并幫助病情嚴(yán)重的患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的全新方法。該藥物在歐盟也已提交了上市申請(qǐng)沸移，目前正在受理中痪伦。期待該藥能在更多國(guó)家獲批，讓更多的該類(lèi)疾病患者早日獲益雹锣。

3.Glasdegib

Glasdegib由輝瑞公司研發(fā)网沾，曾獲得FDA認(rèn)定的孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格，并于2018年11月21日獲FDA批準(zhǔn)上市蕊爵，商品名為Daurismo?辉哥。該藥獲批與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合用于治療新確診的75歲以上，或因其他合并癥而無(wú)法接受高強(qiáng)度化療的急性髓細(xì)胞白血苍苌洹（AML）患者醋旦。Daurismo?為口服片劑，每片含有25 mg 或者100 mg Glasdegib会放，推薦劑量為每日一次俗耗，每次100 mg[10]。

AML是一種進(jìn)展十分迅速的骨髓癌匈惑，在骨髓中形成并導(dǎo)致血流和骨髓中異常白細(xì)胞的數(shù)量增加缝聋，與其他白血病相比，存活率較低啼脑。針對(duì)AML患者的標(biāo)準(zhǔn)療法是高強(qiáng)度化療轨畏，然而，對(duì)于許多老年AML患者，以及那些在接受診斷之前有某些健康狀況的患者瞄隶，高強(qiáng)度化療并不是一種好的治療選擇态素。由于合并癥以及化療相關(guān)的毒性，幾乎一半被診斷為AML的成年人無(wú)法得到有效的治療第讯。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所估計(jì)躲含，2018年大約有19,520人將被診斷為AML，大約10,670名AML患者將死于該疾病[11][12]褒碌。

Glasdegib是一種Hedgehog信號(hào)通路抑制劑别肄，它能結(jié)合并抑制Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的跨膜蛋白Smoothened[13]。Hedgehog信號(hào)通路在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用交惯，而在成人中次泽，該途徑的異常激活被認(rèn)為有助于癌癥干細(xì)胞的發(fā)育和存活。臨床前研究表明席爽，抑制這一信號(hào)通路會(huì)減少癌癥干細(xì)胞的產(chǎn)生意荤。Glasdegib是目前首個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療AML的Hedgehog通路抑制劑[11]。

Glasdegib的批準(zhǔn)是基于其在名為BRIGHT 1003（NCT01546038）的關(guān)鍵性國(guó)際隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)只锻。該項(xiàng)試驗(yàn)中玖像，115名新確診AML患者接受了Glasdegib和LDAC的組合療法，或者LDAC單藥療法的治療齐饮。試驗(yàn)結(jié)果表明捐寥，接受Glasdegib和LDAC組合療法的患者的中位總生存期為8.3個(gè)月（95% CI: 4.4, 12.2），顯著高于LDAC單藥組的4.3個(gè)月（95% CI: 1.9, 5.7）祖驱。這一結(jié)果表明組合療法將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%（HR: 0.46, 95% CI: 0.30, 0.71, p=0.0002）[14]握恳。

Glasdegib的獲批上市為不能接受高強(qiáng)度化療的AML患者帶來(lái)了新的選擇，為改善他們的生存機(jī)會(huì)帶來(lái)了希望羹膳。同時(shí)睡互，令廣大患者們欣慰的是，F(xiàn)DA也加速批準(zhǔn)了Venclexta（由艾伯維公司研發(fā)缰寻，于2016年4月11日獲FDA批準(zhǔn)上市）與LDAC聯(lián)用甩澳，治療75歲以上或有合并癥的AML患者。這兩種聯(lián)合用藥療法無(wú)論市場(chǎng)角逐結(jié)果如何艰耿，總之最終都能使AML患者受益岗师，為他們提供治療選擇的機(jī)會(huì)，改善生存率苔盆。

4.Larotrectinib（拉羅替尼）

Larotrectinib于2018年11月26日獲FDA加速批準(zhǔn)上市瘩邀，商品名為Vitrakvi?。該藥被批準(zhǔn)用于治療患有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因融合并無(wú)已知的獲得性抗性突變的轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)切除的實(shí)體瘤的成人和兒童患者茵窃。Larotrectinib最初于由Array BioPharma開(kāi)發(fā)依矿，2013年7月Loxo Oncology與Array簽署了多年戰(zhàn)略合作協(xié)議勉徘，涵蓋Array發(fā)現(xiàn)的臨床前候選化合物，包括larotrectinib范蛉。2017年11月羊湃，拜耳與Loxo Oncology就larotrectinib的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)行了獨(dú)家全球合作。該藥還曾獲得了EMA認(rèn)定的治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格和FDA認(rèn)定的治療原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）陽(yáng)性實(shí)體瘤的孤兒藥以及突破性療法資格[15]份噪。

TRK基因融合是在多種腫瘤中出現(xiàn)的遺傳改變然走，包括乳腺癌和結(jié)腸直腸癌、嬰兒纖維肉瘤戏挡、肺癌芍瑞、黑素瘤和各種肉瘤等，這種改變作為致癌驅(qū)動(dòng)因子褐墅，會(huì)導(dǎo)致不受控制的TRK信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤生長(zhǎng)拆檬。這種融合很少見(jiàn)，但它們?cè)跀?shù)十種成人和兒童腫瘤類(lèi)型中都有表達(dá)掌栅。迄今為止秩仆，研究人員已經(jīng)確定了超過(guò)50種不同的伴侶基因，這些基因能與3種TRK基因中的1種融合（NTRK 1猾封，2和3）[16]≡肷海可見(jiàn)研發(fā)出靶向該基因的有效藥物或許是未來(lái)很重要的一個(gè)研究方向晌缘。

Larotrectinib是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）的抑制劑，對(duì)TRKA痢站、TRKB和TRKC這三種原肌球蛋白激酶具有選擇性抑制作用磷箕。在廣泛的純化酶測(cè)定中，larotrectinib抑制TRKA悯女，TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM之間侍肯。TRKA，B和C由基因NTRK1犀震，NTRK2和NTRK3編碼身犯。這些基因與各種伴侶基因的框內(nèi)融合、染色體重排可導(dǎo)致組成型活化的嵌合TRK融合蛋白禀坝，其可作為致癌驅(qū)動(dòng)因子动娄，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖和存活。在體外和體內(nèi)腫瘤模型中伟秩，larotrectinib都顯示出抗腫瘤活性[17]篓疚。

Larotrectinib的獲批是基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，包括I期成人試驗(yàn)猿悔，II期NAVIGATE試驗(yàn)和I/II期兒科SCOUT試驗(yàn)（N = 55）的匯總結(jié)果掂演。研究結(jié)果顯示捧贺，Larotrectinib在多種不同類(lèi)型腫瘤患者中總體緩解率（ORR）達(dá)到了75％（95％CI，61％栓拜，85％）座泳，包括組織肉瘤、唾液腺菱属、嬰兒纖維肉瘤钳榨、甲狀腺、肺癌纽门、黑色素瘤薛耻、結(jié)腸癌、GIST赏陵、膽管癌饼齿、闌尾癌、乳腺癌和胰腺癌等患者[18]蝙搔。而B(niǎo)ayer 和 Loxo Oncology在2018年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO大會(huì)）宣布larotrectinib在NTRK融合腫瘤患者中ORR高達(dá)81%,其中有17%的患者達(dá)到了完全緩解缕溉，腫瘤消失。正是這些令人振奮的的試驗(yàn)結(jié)果吃型，使得該藥順利通過(guò)FDA的加速審批证鸥。

Larotrectinib的獲批對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的癌癥療法有著重要意義，它的批準(zhǔn)反映使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)和靶向藥物研發(fā)方面取得了重大進(jìn)步勤晚；標(biāo)志著癌癥療法從基于體內(nèi)癌癥組織部位向基于腫瘤遺傳特征轉(zhuǎn)變邁出了重要一步四酱。相信隨著科學(xué)技術(shù)以及對(duì)癌癥起源認(rèn)知的進(jìn)步，會(huì)有更多的創(chuàng)新倘粮、精準(zhǔn)靶向的腫瘤藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)扑详，造福癌癥患者。