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全球生物等效性協(xié)調(diào)倡議：EUFEPS?國際會議總結報告

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Mei-Ling Chen^a,?, Henning Blume^b, Gerald Beuerle^c, Barbara Davit^d, Mehul Mehta^a, Henrike Potthast^e, Barbara Schug^f, Yu Chung Tsang^g, Ralph-StevenWedemeyer^f, Werner Weitschies^h, Jan Welinkⁱ

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摘要

生物等效性(BE)被認為是全球新藥和仿制藥開發(fā)和注冊的關鍵問題之一寸士。但是粗井，各個國家和各個大洲之間的法規(guī)和管轄權力范圍各不相同。因此助店，協(xié)調(diào)BE測定的法規(guī)要求和標準可以避免不必要的重復BE研究挖炬，并減少人們對藥物的暴露蔽宜。但是要想實現(xiàn)全球范圍的BE協(xié)調(diào)忧龙，就需要更好地理解不同監(jiān)管機構的科學原理和他們期望達成的效果渺纯。為了促進全球協(xié)調(diào)跺榆，歐洲藥物科學聯(lián)合會(EUFEPS)下屬的生物利用度和生物藥劑學(BABP)網(wǎng)站，在幾年前發(fā)動了一次全球生物等效性協(xié)調(diào)倡議(GlobalBioequivalence Harmonization Initiative正蹋，GBHI)重蕉。本文所述的這次國際會議是EUFEPS/BABP根據(jù)GBHI組織的一系列研討會的第一次會議壕哩。本次研討會為來自學術、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機構的藥學專家們提供了一個交流平臺男窿，讓他們就選定的BE相關問題進行公開討論扎运，希望能找出共同點，并就這些議題達成協(xié)調(diào)一致的觀點饮戳。

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1.?前言

本報告概述了由歐洲藥物科學聯(lián)合會(EUFEPS)及其生物利用度和生物藥劑學(BABP)網(wǎng)站發(fā)起的第一次全球生物等效性協(xié)調(diào)倡議(GBHI)國際會議的相關內(nèi)容豪治。會議于2015年3月23日至24日在荷蘭阿姆斯特丹舉行。

生物等效性(BE)評價是全球仿制藥審批的基本依據(jù)(Yu and Li, 2014)扯罐。但是负拟，目前的法規(guī)要求和標準在區(qū)域和/或國家之間的一些問題上可能有很大不同。這不僅使仿制藥的申請批準過程復雜化歹河，而且還可能妨礙在世界不同地區(qū)之間所注冊或銷售產(chǎn)品的比較掩浙。由于鑒別一種新仿制藥產(chǎn)品是否安全有效的基本科學內(nèi)涵是相同的，因此其法規(guī)要求和申報程序在不同區(qū)域和/或國家之間應具有相似性秸歧，這似乎也是合理的厨姚。此外，基于倫理方面的考慮也應促使監(jiān)管機構的科學家們相互合作键菱，以協(xié)調(diào)全球的標準遣蚀，避免由于法規(guī)需求不同而導致的不必要的重復BE研究。

這次會議的主題是由科學規(guī)劃委員會選擇的纱耻，其目的是根據(jù)當今科學發(fā)展水平善答，確定差異并提供實際的協(xié)調(diào)機會。為了實現(xiàn)這一目標刺盏，我們選擇了三個與BE相關的主題進行討論缤币，這些主題包括：(a)基于BCS的生物等效性豁免的適用性：要求和條件：(b)藥品不同規(guī)格間的BE評價：外推法和括號法（bracketing）的前提；(c)速釋制劑BE研究中的空腹和餐后給藥問題锡迅。

為期兩天的會議平臺為來自學術界旬敞、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機構的制藥科學家提供了一個機會，就當前的監(jiān)管問題和產(chǎn)業(yè)實際進行公開討論单葡，并促進建立起協(xié)調(diào)一致的仿制藥生物等效性監(jiān)管方法深境。本報告重點總結了在會議上討論的各個主題的報告和建議。

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2.生物等效性相關主題

2.1.基于BCS的生物等效性豁免的適用性

生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)是根據(jù)藥物的水溶性和腸道通透性對藥物進行分類的科學分類系統(tǒng)(Amidon et al.雳梧，1995)旅雇。這個系統(tǒng)被監(jiān)管機構的專家廣泛利用，以確定是否對口服固體速釋制劑的體內(nèi)生物等效性試驗進行豁免托逝。(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2000, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;World Health Organization Expert Committee, 2006)跃旁。BCS的概念可以在一些監(jiān)管機構的指南和指導文件中找到，包括美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)萤皂、歐洲藥品局(EMA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)等撒穷。雖然BCS一詞還未出現(xiàn)在日本的指南中匣椰，但是似乎基于BCS的生物等效性豁免觀念原則上已被日本的藥品和醫(yī)療器械局(PMDA)所執(zhí)行。這可以從PMDA通常需要多介質(zhì)溶出試驗來保證大多數(shù)速釋制劑的生物等效性這一事實中得到證明(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012a).

FDA于2000年發(fā)布的指導原則中表示端礼，本機構僅對BCS 1類(高溶解禽笑、高滲透)藥物進行體內(nèi)BE豁免，且該藥物制劑需快速溶出(=85% in30 min)?(U.S. Department of Health and HumanServices, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch, 2000)蛤奥。然而佳镜，在評估了先前的意見和內(nèi)部數(shù)據(jù)之后(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; Blume and Schug, 1999)，該機構于2015年發(fā)布了FDA指南草案喻括，提議在某些特定條件下能迅速溶出（≥85% in15 min）的BCS 3類(高溶解邀杏、低滲透)藥物制劑也能豁免BE(U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)。照此說來唬血，目前FDA望蜡、EMA和WHO在BCS 1類和3類藥物的BE豁免方面的意見是存在共識的(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;World Health Organization Expert Committee, 2006)。關于在pH 1.0 ~ 6.8之間研究原料藥的溶解性和制劑的溶出度這一觀點拷恨，大家都表示贊同脖律。此外已經(jīng)達成的共識是：當人體對一種藥物的吸收程度為給藥劑量的85%或更多時，這種藥物被認為具有高滲透性漩叶。這方面上苹衰，基于BCS的生物等效性豁免對于不同法規(guī)要求方面的協(xié)調(diào)取得了很大進展。但是狞朦，本次GBHI會議還提出了其他一些需協(xié)調(diào)的領域?(如下文所述)棘爱。

2.1.1.藥物的最高規(guī)格和最高劑量

一個與“基于BCS的生物等效性豁免”相關的需要協(xié)調(diào)的領域是：使用BCS進行分類的藥物是否應基于其最高產(chǎn)品規(guī)格，或者是基于最高的單次治療劑量(可能由多個產(chǎn)品單劑量單位組成)澎矗。

采用產(chǎn)品規(guī)格的做法柜棠，其優(yōu)點可能是雙重的。首先标晤，相對于藥物的最高劑量歇决，最高規(guī)格更易辨認。其次蕴轩，或許也是這方面最有力的論據(jù)芹蟹，體內(nèi)BE研究中相對生物利用度的測定，通常是基于一個最高規(guī)格的單劑量單位搁突。盡管如此绍绽，使用最高規(guī)格進行BCS分類也有一些缺點。例如净响，使用最高劑量(代替最高規(guī)格)的理由是確鄙倨郏可能的最大劑量下的完全溶解(也就是最壞情況下)，這似乎也是合適的馋贤。而且赞别，由于BCS分類的藥物包含了相應的鹽，因此很難根據(jù)最高規(guī)格來區(qū)分某些特定的鹽類配乓。有關于最高劑量的一個合適例子是：一種在成人中為BCS 2類(低溶解仿滔，高滲透)的藥物，如果是基于其最高規(guī)格的溶解性犹芹，可能會在兒童中轉變?yōu)?/span>BCS 1類(Shawahna, 2016)崎页。然而，模擬實驗結果也表明腰埂，當服用劑量大于藥物完全吸收的臨界劑量時飒焦，1類藥物可能成為2類藥物，3類藥物可能成為4類藥物(Charkoftaki et al., 2012; Sediq et al., 2014; Daousani andMacheras, 2015)屿笼。

另一方面牺荠，在服用藥物的最高劑量后，藥物可能會使胃腸道中的轉運載體飽和担擦，從而導致基于測量滲透性質(zhì)的生物藥劑學分類的錯誤幾率增加例杰。最后，藥物規(guī)格的使用可能會因藥物申請人的營銷策略而變得復雜化雕残，因為隨著時間的推移侥丝，他們會推銷不同的最高規(guī)格。然而在這種情況下榛湖，新的(更高的)規(guī)格應該是分類的基礎贬打。

由于FDA的指導草案目前正在修訂中，從會議中可看出巫邻，最終的指導原則可能會考慮這類問題猫荤，并在必要時傳達額外的信息。例如住卿，如果采用最高劑量為標準芋困，溶解度分類的測定可能也會隨著改變，大范圍治療劑量下的PK線性數(shù)據(jù)也可能是必不可少的矫迹。

2.1.1.輔料的要求

對于BCS 1類藥物的豁免利术，除了溶出指標，只要求該產(chǎn)品不包含任何會影響藥物吸收速率和程度的輔料(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;Anon, 2006)低矮。對于BCS 3類藥物的BE豁免要求印叁，與參比制劑相比，處方中輔料的組成種類一致(FDA指導原則的Q1)军掂，用量非常相似（FDA指導原則Q2)轮蜕，例如需符合放大生產(chǎn)和批轉后變更?(SUPAC-IRlevel 1 and 2 changes)的標準?(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 1995, 2015)。相比之下蝗锥，EMA則建議即使是BCS 1類藥物跃洛，BE豁免制劑的輔料也應與參比制劑類似(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)率触。類似的，對于BCS 3類藥物的BE豁免汇竭，輔料種類必須相同葱蝗，用量須非常相似(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。在這方面细燎，EMA指南缺乏對BE豁免處方組成相似程度的明確定義两曼，比如FDA的SUPAC指南中描述的類似內(nèi)容(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 1995)。另一方面玻驻，雖然FDA的指導草案指出了大量使用某些輔料瞳胸，如表面活性劑和甜味劑可能會存在問題，但并沒有提及藥品中所含的這些輔料的最大截止用量(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)冷吏。需要注意的是节拷，某些輔料的特定作用可能仍未被清楚地理解，因此時常會有令人驚訝的結果(Kubbinga et al., 2014; Garcia-Arieta, 2014; Vaithianathan etal., 2015)件策。對于EMA來說痒弃，在受試和參比制劑中，可能影響生物利用度的輔料在種類和用量上必須相同(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)巩樟。

2.1.3.其他需要考慮的方面

關于體外溶出度測試的實驗條件仆扰，各個指南之間存在一定的差異。EMA建議使用900ml或更少的溶出介質(zhì)(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)艰捶，?FDA在最近的指導草案中建議500ml或更少(或者900ml祟放，當證明合理時)?(U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)。因此可以提出一個問題伤主，即哪種體積最合理和/或最適于進行溶出度比較測試衡喧。在這方面，GBHI會議未能達成共識玫氢。對于溶出試驗中的旋轉/攪拌速度帚屉，FDA和EMA都推薦籃法100?rpm和漿法50 rpm，雖然文獻數(shù)據(jù)/信息似乎指出漾峡，當籃法的攪拌速度超過50 rpm時攻旦，需要提供科學合理的理由(D'Arcy et al., 2009)。

在會議上提出的其他問題可能包括但不限于：(a)對于在吸收之前發(fā)生體內(nèi)轉化的前體藥物生逸，基于BCS的生物等效性豁免的適用性牢屋，(b)使用滲透性數(shù)據(jù)誤分類可能造成的影響，這些數(shù)據(jù)來源于體外Caco-2細胞實驗槽袄，或者在體腸灌流實驗烙无，(c)基于BCS的BE豁免方法對于不同鹽基和藥學替代品的適用性。

2.2不同規(guī)格間的生物等效性評估（“規(guī)格豁免”）

目前對從一種規(guī)格到另一種規(guī)格藥物產(chǎn)品的BE研究結果的外推要求在全球不同的行政區(qū)之間存在顯著差異。而將BE研究結果從一個規(guī)格外推到其他規(guī)格的必要條件方面確實存在著一些共識截酷。例如涮拗，處方種類組成(除了顏色、味道等)和工藝流程應該在不同規(guī)格的藥物間保持一致(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)合搅。然而多搀，在以下方面歧蕉，監(jiān)管指導原則或指南之間存在差異:(a)線性標準画了，(b)體外溶出要求，(c)比例相似的定義吼季。

2.2.1.線性標準

在FDA速釋制劑中嫌或，只要較高規(guī)格處方的體內(nèi)BE試驗顯示生物等效，則相應的低規(guī)格處方只要組成比例相似误反，就可以進行BE豁免喝灌。PK線性是僅當體內(nèi)研究因安全原因無法進行時，而對更高規(guī)格的處方制劑進行BE豁免的必要前提(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)奠钾。相比之下嘉栽，對于緩釋劑型，FDA新藥申請(NDAs)指導草案中提到浮两，通常在最高規(guī)格處方下進行體內(nèi)BE試驗损螃，可對低規(guī)格制劑進行BE豁免，條件是：(a)藥物呈現(xiàn)PK線性俩食，(b)不同規(guī)格處方的活性和非活性成分的組成比例相似筹聂，(c)藥物釋放機制相同(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2014)。而對仿制藥菊碟，緩釋制劑對于PK線性沒有要求(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013)节芥。類似的是，PK線性在日本不被認為是相關的逆害，并且通常最高規(guī)格的制劑用于體內(nèi)研究(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012a; The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan, 2012b)头镊。

另一方面，歐盟(EU)魄幕、加拿大衛(wèi)生組織和WHO建議相艇，如果藥物呈現(xiàn)非線性PK，則應使用最敏感的規(guī)格在體內(nèi)進行BE研究(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; World Health Organization Expert Committee, 2006;Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau of Policy, Science andInternational Programs, 2012a; Health Canada, Therapeutic Products Directorate,Bureau of Policy, Science and International Programs, 2012b)梅垄。然而厂捞，在線性PK的情況下，通常選擇最高規(guī)格進行體內(nèi)BE研究队丝，但如果較高規(guī)格存在安全問題靡馁，較低規(guī)格也可以接受。從概念上講，PK非線性可以表現(xiàn)為兩種劑量與響應之間的關系臭墨，一種是響應大于劑量增加的比例(例如赔嚎，由于首過效應的代謝飽和)，另一種是響應小于劑量增加的比例?(例如乐肿，由于吸收過程飽和)珠技。對于前者來說，最高規(guī)格是檢測處方差異最敏感的規(guī)格软雹，因此可以由最高規(guī)格的體內(nèi)研究結果嘲本，外推出較低規(guī)格的結果。相反丙煞，對于后者灌饵，最低規(guī)格是最敏感的，可以由此外推出較高規(guī)格的結果钢陨。但是粹龄，如果藥物的溶解度很低，則需要對最高規(guī)格進行額外研究材圈。歐洲為體內(nèi)研究選擇最敏感規(guī)格的方法似乎是科學合理的插驾，并已建議采用這種方法進行協(xié)調(diào)。此外三稿，如果健康志愿者對藥物存在安全顧慮篇裁，那么選擇低于推薦服用規(guī)格的藥物也是可以接受的。

2.2.2.?體外溶出的要求

在美國服球，如果有FDA推薦的溶出方法茴恰，或已經(jīng)建立了生物相關的溶出方法，那么在一種介質(zhì)中進行體外溶出試驗就足以滿足“規(guī)格豁免”的要求斩熊。否則往枣，則建議至少需要三種介質(zhì)(例如pH 1.2,4.5和6.8)的溶出數(shù)據(jù)。(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)粉渠。溶出試驗通常采用50 rpm的槳法或100 rpm的籃法分冈，如有必要且合理的話畔裕，可提高攪拌速度捶闸。在特殊情況下律腊，由于潤濕性的原因基公，在必要時可以添加少量的表面活性劑(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。類似的在加拿大继韵，如果建立了一種經(jīng)過驗證的體外溶出方法(對處方和生產(chǎn)中產(chǎn)生的變化敏感)褂乍，那么一種介質(zhì)就足夠了帖渠。否則尤溜，考慮到溶出方法的敏感性和藥物的pKa性質(zhì)倔叼，則至少需要在三種介質(zhì)中進行溶出試驗(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a; Health Canada, TherapeuticProducts Directorate, Bureau of Policy, Science and International Programs,2012b)聘银。相反，日本的指導方針指出胖移，溶出度試驗的測試范圍取決于處方變化的程度(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012b; The Ministry of Health, Labor and Welfare, 2016)替独。除A級變化外，體外溶出度測試需在多條件鞠撑、寬pH值范圍（如1.2~7.5）進行衬蚤。此外，至少在一種pH介質(zhì)條件下还幅，需要使用兩種不同的攪拌速度(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a; The Ministry of Health,Labor and Welfare, 2016)砌纸。EU和WHO均要求在至少三種介質(zhì)和額外的質(zhì)控介質(zhì)中進行體外溶出試驗(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; World Health Organization Expert Committee, 2006)。

在GBHI會議上討論了關于溶出方面的協(xié)調(diào)建議溃皮。目前的趨勢是根據(jù)生物批的溶出結果來設定詳細的規(guī)范盔却，這似乎支持FDA的方法。類似的熬皮，溶出裝置和轉速也可以合理地進行調(diào)節(jié)。如果在容器底部出現(xiàn)顯著的堆積吉恍，則可能需要更高的攪拌速度幽七。添加少量表面活性劑的做法仍然存在爭議。采用12份樣品進行溶出度試驗是廣泛被接受的溅呢。而且人們普遍認為要評價溶出曲線的相似性澡屡，f2應該≥50。在快速溶出的情況下咐旧，則不需要計算f2因子（例如15分鐘內(nèi)溶出≥85%）驶鹉。如果所有的規(guī)格都達不到漏漕條件，則應該與相應規(guī)格的參比制劑進行對比铣墨，以確認該情況屬于藥物自身原因室埋，而與處方因素無關。此外伊约，申請人需在相同劑量下姚淆，做出與參比制劑相似的溶出曲線(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureauof Policy, Science and International Programs, 2012b)。

2.2.3.比例相似的定義

如前所述屡律，不同規(guī)格處方的生物等效性豁免的先決條件之一通常是處方的組成相似或者成相應的比例腌逢。然而在不同的行政區(qū)域之間，可以被稱為“比例相似”的規(guī)定和條例是大不相同的超埋。FDA通常采取靈活的方法缓冷，并使用SUPAC指導文件中闡明的相關原則(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)，EMA對預批準的變更淑免，通常需要嚴格的比例調(diào)整(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)即倦。然而宛扒，對于EMA，如果總處方中活性物質(zhì)的含量相對較低(例如低于5%)凶健，則可以從單一規(guī)格外推出其他的規(guī)格治队。此外，對于審批后的變更添祈，EMA使用了一種括號法（bracketingapproach鼻肉，又稱分組法），只要能夠充分覆蓋產(chǎn)品的規(guī)格范圍恒猴，允許只研究涵蓋兩個極端（最大和最械窗琛）的規(guī)格?(European Medicines Agency, Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP), 2010)。在無法進行外推的情況下诉母，括號法是一種有用的方法窿猿。然而，這種方法并不總是清晰可辨的常侣，例如一些固定劑量的復方制劑蜡饵。有人認為目前迫切需要協(xié)調(diào)關于比例相似的標準，因為目前不同的規(guī)則阻礙了全球的藥物發(fā)展胳施。

2.3.速釋制劑的食物研究和服藥條件

FDA建議需在空腹和餐后條件下對所有的口服速釋溯祸、緩釋藥物進行體內(nèi)BE研究(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。然而舞肆，如果該速釋制劑的說明書中規(guī)定只能空腹服用焦辅，那么就可以豁免餐后的研究(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2002, 2013)。同時椿胯，對于BCS 1類化合物筷登，且為快速溶解的制劑處方，則空腹和餐后的研究都可以被豁免哩盲。如果該速釋產(chǎn)品標簽中標明僅能與食物同服前方，則仍然需要空腹和餐后的研究，但空腹服用預期會出現(xiàn)嚴重不良事件時除外(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2002)种冬。在后一種情況下镣丑，藥物申請人只被要求在餐后進行BE研究。

相反兢努，從EMA的觀點來看漂岔，通常需要在空腹條件下進行體內(nèi)BE研究，因為這被認為是檢測制劑之間的潛在差異性最敏感的方法贞卜。在EMA的指導方針中辰想，如果參比制劑說明書中建議只在餐后服用藥物，那么就需要進行餐后研究(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)爹嘁。但是远驹，對于特定的制劑產(chǎn)品(例如微乳和固體分散體)梧部，需要在空腹和餐后兩種條件下進行BE研究，除非該產(chǎn)品必須僅在空腹或餐后狀態(tài)下服用(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)安坏。

對于速釋制劑泊嗤，除美國FDA外，全球大多數(shù)監(jiān)管機構只推薦進行空腹條件下的一項BE研究颈冶，包括EMA垮袭、加拿大衛(wèi)生部、WHO摆抑、PMDA(日本)转砖、TGA(澳大利亞)、MOH(馬來西亞)鲸伴、MOH(泰國)府蔗、ANVISA(巴西)、CDSCO(印度)和MOH(俄羅斯)汞窗。此外姓赤，如果參比說明書標明在餐后服用藥物，一般建議進行餐后研究杉辙。然而模捂，在某些條件下，不同的國家或地區(qū)可能會對餐后研究提出不同的要求蜘矢。例如，如果該藥物在空腹狀態(tài)下生物利用度較低或嚴重不良事件發(fā)生率較高综看，PMDA建議進行餐后研究(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012b)品腹。加拿大衛(wèi)生部建議以下情況進行餐后試驗：(a)單劑量給藥預期會產(chǎn)生嚴重的安全風險；(b)空腹狀態(tài)下藥物濃度太低红碑，無法可靠測量(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a)舞吭。CDSCO(印度)建議，如果空腹狀態(tài)下測定藥代動力學特征具有挑戰(zhàn)性彬界，則可以開展餐后研究骚钮；而WHO建議，如果食品能減少胃腸道副作用垛夷，應開展餐后研究(World Health Organization Expert Committee, 2006)设鼎。另一方面，俄羅斯衛(wèi)生部則建議致煎，只有存在安全問題時阿席，才應進行餐后研究。

目前屠蚌，在關于如何實現(xiàn)這一領域的協(xié)調(diào)問題似乎沒有達成共識菠吟。美國FDA可能會對空腹和/或餐后條件下進行BE研究的(意外)結果有更多的經(jīng)驗肿蚂。但是EMA認為，對于速釋制劑煮卢，食物效應更多是與藥物本身的性質(zhì)有關措找，而不是與藥物的處方特征有關。因此争造，雙方都不愿改變立場蝗羊。為了取得進展，不同的監(jiān)管機構之間應該共享更多的數(shù)據(jù)和科學證據(jù)烤低，以供審閱和總結肘交。此外，會議上還提出了一些可能需要處理的相關問題扑馁。例如涯呻，FDA食物效應研究指南中推薦的標準膳食(高脂肪、高熱量的早餐)腻要，是否能代表患者用藥時的真實情形复罐？在BCS 1類和3類藥物的速釋制劑中，是否可以豁免餐后BE研究雄家？是否有其他替代方法(如計算機方法)來預測餐后的研究結果效诅？