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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Intercept公布了其NASH新藥昼伴、FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA芦惧，商品名Ocaliva）的第一個三期臨床頂層分析結(jié)果。這個名叫Regenerate的實驗招募2000多二增显、三級和287位一級（探索性人群）纖維化NASH患者胃碾，比較10毫克蜻罕、25毫克兩個劑量Ocaliva和安慰劑對纖維化和肝脂肪蓄積的影響。結(jié)果用藥18個月高劑量組至少改善一級纖維化患者比例顯著高于對照組（23%對12%）样京，低劑量組則未能達(dá)到統(tǒng)計顯著區(qū)分恒左。另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達(dá)到。安全性是一個備受關(guān)注的問題络务，高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢蔬旋、9%患者因此退出試驗。受此消息影響ICPT一度上揚30%怠鲜、最后以上揚6%收盤哩疲。

【藥源解析】：Ocaliva的成長過程充滿傳奇。2014年第一個NASH二期臨床宣布結(jié)果陽性后股票一天上揚3倍坦庸，隨后幾周連續(xù)強勁上揚梨脖、最高達(dá)到462美元/股。這個價格是今天三期臨床成功后117美元/股的四倍湃杏，顯示當(dāng)時投資者對這個機理不切實際的期望值屎螟。后來這個機理的諸多毛病開始顯現(xiàn)，升高LDL迄埃、嚴(yán)重瘙癢疗韵、心血管事件不平衡等不良反應(yīng)先后曝光。今天這個試驗本來是兩個終點都需要達(dá)到才能算是成功侄非，但I(xiàn)CPT在試驗開始后說服FDA只要達(dá)到一個就算成功蕉汪、成為挽救這個藥物最重要的公關(guān)工作。其實當(dāng)時ICPT對降低脂肪蓄積根本沒報希望逞怨，因為這個終點二期時就錯過了者疤。

NASH是少有尚無任何批準(zhǔn)藥物的常見大眾病，但是因為異質(zhì)性高叠赦、發(fā)病機理復(fù)雜此前并無任何藥物在晚期臨床顯示療效驹马。吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）是第一個完成三期臨床的NASH新藥，但遺憾的是未能達(dá)到試驗終點除秀。今天Ocaliva的數(shù)據(jù)顯然不是完美無缺糯累，不僅只有一個劑量達(dá)到其中一個終點，這個劑量的瘙癢問題也不容忽視。加上以前就知道的升高LDL副作用寇蚊，這個產(chǎn)品的市場前景并非很明朗笔时。雖然Ocaliva已經(jīng)上市用于一種叫做PBC的罕見肝病，但即使這個適應(yīng)癥也有黑框警告厕斩、并在前年因患者死亡被FDA發(fā)公文警告辨头。根據(jù)今天的數(shù)據(jù)只有25毫克組顯示療效，所以最可能是批準(zhǔn)劑量翠冻。而Ocaliva在PBC的最高批準(zhǔn)劑量只有10毫克（這個劑量本試驗無效）曙早，所以25毫克市場吸收會有一定阻力。ICPT準(zhǔn)備用劑量爬坡的策略規(guī)避這個風(fēng)險纪闽，在PBC也是從5毫克開始爬坡邻冷。

但是這個試驗的科學(xué)價值卻是不可忽視。NASH正在成為肝移植最主要誘因委勤，隨著肥胖的蔓延這個疾病的發(fā)病率暫時不會下滑妆跌。但是此前并未任何機理顯示能改善NASH患者纖維化，所以連我們離目標(biāo)還有多遠(yuǎn)都難以估計宴甩。不僅兩周前ASK1抑制劑失敗证账，昨天泛PPAR激動劑在全身性硬化病的失敗也令PPAR在NASH的前景打了一定折扣。Genfit 的PPARgama激動劑elafibrinor雖然也開始了三期臨床沾尔，但二期結(jié)果非常一般除踱、三期失敗可能很大。今天這個試驗是NASH可以用藥物緩解的概念驗證吩抓，從此NASH成為一個可以治療的疾病涉茧。這如同戰(zhàn)爭中第一個士兵進(jìn)入敵人的戰(zhàn)壕，雖然這個士兵可能已經(jīng)身中兩槍疹娶、沒有太大戰(zhàn)斗力伴栓，但這與整個部隊看不見敵人前線比還是有天壤之別。

這個成功也不完全是象征性的蚓胸。NASH機理復(fù)雜挣饥，涉及纖維化除师、炎癥沛膳、脂代謝異常，所以組合療法是未來的方向汛聚。但是組合療法要有一個可靠的核心锹安，不能拿幾個都嘴上沒毛的新藥組合起來到三期去碰運氣，Ocaliva和FXR激動劑這個機理現(xiàn)在無疑成為未來NASH組合療法的支柱倚舀。緩解纖維化可能是比降低脂肪蓄積更大的技術(shù)難題叹哭，有了這個基礎(chǔ)其它控制脂肪代謝的藥物如ACC、PPAR有了可以依附的主心骨将囱，也有了施展空間恒欣。組合療法也可能降低Ocaliva的有效劑量移良、擴(kuò)大治療窗口。另外皮膚瘙癢理論上也可以通過藥物控制髓界、當(dāng)然這是后話辰稽。