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2014年Opdivo率先在日本獲批上市，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入新紀(jì)元贰嚷。截至今天掸茅，短短5年內(nèi)全球已經(jīng)批準(zhǔn)了8款PD-1/PD-L1藥物上市夫次，而這類藥物的市場規(guī)模也從0迅速擴(kuò)容到超過150億美元（未統(tǒng)計Ono銷售收入）沃缘。

PD-1/PD-L1銷售收入高歌猛進(jìn)的背后是這類藥物適應(yīng)癥的迅速擴(kuò)張苦频。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma的信息蛮拔，Opdivo目前有11個適應(yīng)癥獲批钮追，在研適應(yīng)癥有16個孕荠；Keytruda目前有12個適應(yīng)癥獲批娩鹉，在研適應(yīng)癥有9個，其他PD-1/PD-L1藥物的適應(yīng)癥開發(fā)計劃同樣也是宏大稚伍。

如此多的適應(yīng)癥讓PD-1/PD-L1成為腫瘤臨床治療的支柱療法弯予，似乎也成為了腫瘤臨床醫(yī)生手中的“萬金油”，但實際上每類腫瘤都有自己獨特的發(fā)病機(jī)制个曙，即便是同一瘤種下按照特定分子標(biāo)記物區(qū)分出來的患者群體對PD-1/PD-L1的應(yīng)答率也不完全相同锈嫩。腫瘤發(fā)病機(jī)制和臨床治療的復(fù)雜性也就注定了PD-1/PD-L1的臨床開發(fā)也不會一直一帆風(fēng)順。

就在昨日垦搬，默沙東宣布其PD-1藥物Ketruda（帕博利珠單抗）二線治療肝細(xì)胞癌的III期臨床（KEYNOTE-240）失敗呼寸。這個結(jié)果對于PD-1/PD-L1藥物的研發(fā)來說并不是孤例。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma的信息猴贰，目前PD-1/PD-L1已經(jīng)有13項III期臨床遭遇失敗等舔。

注：未統(tǒng)計IDO+Keytruda的 ECHO-301研究

其中，Opdivo（BMS）摊咨、Bavencio（默克/輝瑞）恤诀、Imfinzi （阿斯利康）相關(guān)的失敗III期臨床各有3項，Keytruda（默沙東）氏长、Tecentriq（羅氏）相關(guān)的失敗III期臨床各有2項碑肚。從適應(yīng)癥上看，肺癌是PD-1/PD-L1遭遇挫敗最多的領(lǐng)域壳荣，有6項III期臨床與此相關(guān)尔芯，其次是胃癌（2）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（1）吟钻、尿路上皮癌（1）拓嗽、卵巢癌（1）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1）溶豌、肝細(xì)胞癌（1）尖初。

本文在此主要對上述13項失敗的III期臨床研究做一回顧性介紹葵昂。

1. CheckMate-026研究（BMS，肺癌）

CheckMate-026研究是BMS與默沙東競爭非小細(xì)胞肺癌一線療法的關(guān)鍵III期研究纯末。在其研究結(jié)果公布之前寥掐，Opdivo和Keytruda均已是NSCLC的二線療法，但Opdivo因為在這個適應(yīng)癥上比Keytruda早上市7個月磷蜀，而且臨床使用時不需要檢測PD-L1表達(dá)水平召耘，市場表現(xiàn)遠(yuǎn)好于Keytruda。因此在龐大的肺癌患者群體競爭一線療法對兩家企業(yè)意義重大褐隆。

CheckMate-026是一項開放標(biāo)簽污它、隨機(jī)、III期研究庶弃，主要在晚期NSCLC患者中考察Opdivo單藥使用作為一線療法與研究者選擇的化療方案的療效差異衫贬。入組的541例患者之前未接受過全身性治療，而且經(jīng)檢測為PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1≥ 5%）虫埂。

受試組靜脈注射給予每2周1次nivolumab 3mg/kg祥山，對照組給予研究者選擇的化療方案，其中鱗狀NSCLC患者給予吉西他濱+順鉑掉伏、吉西他濱+卡鉑或紫杉醇+卡鉑缝呕，非鱗狀NSCLC患者給予培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑。給藥一直持續(xù)到疾病進(jìn)展斧散、出現(xiàn)不可接受毒性事件或完成6個給藥周期诚咪，研究的主要終點是PFS。

2016年8月6日公布的結(jié)果顯示啸席，nivolumab組在mPFS的主要終點上相比化療組沒有改善（4.2 vs 5.9個月)搭肠，中位OS分別為14.4和 13.2個月。而同一時間币皂，默沙東公布了Keytruda一線單藥治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥ 50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024關(guān)鍵III期研究因為到達(dá)主要終點（PFS和OS）而提前終止眯华。

這場較量也是PD-1領(lǐng)域的經(jīng)典戰(zhàn)役，啟發(fā)了各個PD-1玩家在設(shè)計今后的臨床試驗時更加注重基于分子標(biāo)記物的患者分組筋擒。

2. Checkmate 143研究（BMS拇掺，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）

Checkmate 143是在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中開展的一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽破卜、III臨床期試驗赚毫，共入組626名患者，主要評估Opdivo以及Opdivo+Yervoy的組合療法相比貝伐珠單抗能否改善患者的總生存期廷前。

試驗設(shè)計方面筹柠，受試藥組包括Opdivo單藥組（3mg/kg，q2w, 直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性）；Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組分為2個隊列适袜，隊列a：Opdivo 1mg/kg + Yervoy 3mg/kg每3周靜脈注射4次柄错，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性痪蝇；隊列b：Opdivo 3mg/kg + Yervoy 1mg/kg每3周靜脈注射4次鄙陡，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次冕房，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性躏啰；對照組接受貝伐株單抗10 mg/kg每2周靜脈注射1次，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性耙册。

由于接受Opdivo+Yervoy治療的患者產(chǎn)生的副反應(yīng)較為嚴(yán)重给僵，40%的患者不能耐受治療，該治療組被迫中止详拙。故Checkmate 143主要評估了Opdivo相比于bevacizumab治療的效果和安全性帝际。

結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗對照組相比饶辙，Opdivo并不能給復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者帶來OS的顯著獲益蹲诀，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療仍有很長的路要走。

3. JAVELIN Gastric 300（默克/輝瑞弃揽，胃癌）

JAVELIN Gastric 300是一項國際多中心管员、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究巷卵，納入既往接受過兩種治療方案后疾病進(jìn)展的不可手術(shù)溅逃、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部腺癌患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平），考察Bavencio聯(lián)合BSC（最佳支持治療）相比醫(yī)生選擇的化療藥物（紫杉醇或伊立替康單藥）聯(lián)合BSC的療效和安全性差異帘衣。

所有患者隨機(jī)分組少锭，接受每2周靜脈滴注Bavencio 10 mg/kg或醫(yī)生選擇的化療（第1,8和15天紫杉醇80毫克/平方米或第1天和第15天伊立替康150 毫克/平方米，為期4周的治療周期）; 不符合化療條件的患者獲得最佳支持治療税则。主要終點是總生存期（OS）谎躁。次要終點包括無進(jìn)展生存期（PFS），客觀反應(yīng)率（ORR）和安全性赡喻。

該研究在2017年11月29日宣告失敗疮肿，未達(dá)到改善OS的主要終點。2018年9月24日發(fā)表在《柳葉刀.腫瘤學(xué)》的研究結(jié)果顯示：治療組mOS較化療組沒有延長（4.6 VS 5.0 個月）缅科，mPFS沒有延長（1.4 VS2.7個月宗商，ORR沒有提高（2.2％ VS 4.3％）。

該研究的結(jié)論提示：即單獨使用Bavencio三線治療胃癌患者相比醫(yī)生選擇的化療藥物不能顯著改善患者的OS耗跛。

4. JAVELIN Lung 200研究（默克/輝瑞裕照，肺癌）

JAVELIN Lung 200研究是一項基于Platinum的Avelumab與多西紫杉醇對照的一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期試驗晋南，在31個國家的173家醫(yī)院和癌癥治療中心進(jìn)行惠猿，入組了792例接受含鉑雙藥化療后疾病進(jìn)展的不可手術(shù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者负间。治療組接受Avelumab單藥治療偶妖，對照組接受多西紫杉醇治療。

結(jié)果顯示政溃，avelumab作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)水平≥1%）患者的總生存期（OS）趾访。不過對于PD-L1高表達(dá)（≥50%，占入組人數(shù)40%）和PD-L1強(qiáng)表達(dá)（≥80%董虱，占入組人數(shù)30%）的患者扼鞋，avelumab對OS的改善效果優(yōu)于多西他賽。

依據(jù)試驗設(shè)計愤诱，病情惡化的患者允許換用其他PD-1/PD-L1類腫瘤免疫治療藥物云头，多西他賽組這類患者的比例高于avelumab治療組（26.4% vs?5.7%）。

5. IMvigor211研究（羅氏晋粱，膀胱癌）

尿路上皮癌是羅氏Tecentriq最先推出的適應(yīng)癥锁澡。Tecentriq憑借IMvigor210研究的應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時間先后2次獲得FDA的加速批準(zhǔn)，分別作為尿路上皮癌的二線療法和一線療法馁惨。

IMvigor211研究則是Tecentriq上市后的關(guān)鍵III期神翁、確證性研究，評估Tecentriq對既往接受過鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效用噪，用于支持Tecentriq獲得FDA的完全批準(zhǔn)（full approval）女骗。

IMvigor211研究共招募了931例患者，共分為兩組誓籽。受試藥組接受Tecentriq單藥治療镣逃，21天為1個治療周期，在每個周期的第1天洪业，患者靜脈注射1200mg固定劑量的Tecentriq撼遵，直到由研究者確定由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致的不可接受的毒性或癥狀惡化。

對照組隨機(jī)接受長春氟寧峭桅，紫杉醇或多西紫杉醇的化療甜杰，21天為1個周期，第1天靜脈注射長春花堿320mg/m2吵护，紫杉醇175mg/m2或多西紫杉醇75mg/m2盒音，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1的疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

結(jié)果顯示：IMvigor211的研究未能到達(dá)主要終點馅而，相比化療對患者的OS沒有明顯改善作用祥诽。研究中Tecentriq的安全性與之前的研究結(jié)果一致。

6. KEYNOTE-061研究（默沙東，胃癌）

KEYNOTE-061研究入組592名不可切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者雄坪，1:1隨機(jī)分配接受Keytruda或紫杉醇治療厘熟。受試藥組在接受Keytruda 200mg靜脈注射（q3w），最多給藥35次（約2年）维哈。對照組在每個治療周期的第1绳姨，8和15天注射80mg/m2的注射紫杉醇，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性阔挠。研究主要研究終點是CPS評分≥1的患者的OS和PFS飘庄。

結(jié)果顯示，對于PD-L1 陽性（CPS ≥ 1）的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌/食管胃交界處癌（GEJ）患者谒亦，Keytruda作為二線療法較紫杉醇在提高總生存方面未見顯著差異资担。

7. IMpower131研究（羅氏旬效，肺癌）

Impower-131是一項在晚期鱗狀NSCLC患者中開展的多中心炬费、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗讯匈，以評估Tecentriq聯(lián)合化療在晚期鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性艾蜓。受試組為Tecentriq+卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，對照組為卡鉑+白蛋白紫杉醇策坏。研究終點為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）零反。

結(jié)果顯示：相比卡鉑+白蛋白紫杉醇，Tecentriq聯(lián)合化療可顯著降低患者疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險烈肉，12個月無進(jìn)展生存率為24.7%迫讨。但是，Tecentriq聯(lián)合化療未能夠顯著改善患者OS甩高，該療法在一線鱗狀NSCLC中優(yōu)勢不足凤阱。

8. MYSTIC研究（阿斯利康，肺癌）

MYSTIC研究是阿斯利康Imfinzi晉升肺癌一線療法的希望霸督，主要考察Imfinzi作為單藥或者聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab治療IV期NSCLC相比鉑類藥物化療的療效和安全性差異芹枷。

早在2017年，阿斯利康宣布了MYSTIC研究的初步結(jié)果莲趣，未能到達(dá)改善PFS的主要終點鸳慈，但是阿斯利康決定繼續(xù)將試驗進(jìn)行下去。2018年11月16日喧伞，阿斯利康宣布MYSTIC研究未能達(dá)到顯著改善OS的主要終點走芋。由此宣布阿斯利康期望PD-L1+CTLA4組合成為IV期肺癌一線療法的夢想破碎。

9. JAVELIN Ovarian 200研究（默克/輝瑞潘鲫，卵巢癌）

JAVELIN Ovarian 200是一項單臂翁逞、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期研究熄攘，在鉑類化療耐藥或難治的卵巢癌患者中考察Bavencio單獨或與聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體（PLD）聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性兽愤，主要終點為OS和PFS，入組566例患者挪圾，隨機(jī)分為3組浅萧，分別接受Bavencio單藥，Bavencio+PLD以及PLD治療哲思。

2018年11月版挣，輝瑞和默克宣布，JAVELIN Ovarian 200未達(dá)到OS或PFS的預(yù)定主要終點柴羞。

10. CheckMate 451研究（BMS婆裹，肺癌）

CheckMate 451研究共入組1327名在一線接受鉑類為基礎(chǔ)化療方案后沒有發(fā)生疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，分為3組：Opdivo單藥治療組稳嘁，Opdivo+Yervoy治療組乱险，安慰劑組。研究的主要終點是Opdivo+Yervoy對比安慰劑的OS托习，次要研究終點是Opdivo單藥對比安慰劑的OS石检。結(jié)果顯示，接受Opdivo 1mg/kg聯(lián)合Yervoy3mg/kg進(jìn)行維持治療對比安慰劑沒有改善受試者總生存虏淋。

11. EAGLE研究（阿斯利康惯斥，頭頸癌）

EAGLE研究是一項隨機(jī)、多中心尸查、開放標(biāo)簽研究病趋，主要評估Imfinzi 單藥或聯(lián)合tremelimumab相比標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法在接受過含鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平）中的療效和安全性差異。

2018年12月7日竖伯，阿斯利康/MedImmune聯(lián)合宣布了III期EAGLE研究的OS數(shù)據(jù)存哲。結(jié)果顯示，在這類難治性患者中黔夭，Imfinzi 單藥或聯(lián)合tremelimumab均未能到達(dá)主要終點宏胯，相比標(biāo)準(zhǔn)化療并沒能顯著改善患者總生存期。安全性數(shù)據(jù)與之前的研究一致 本姥。

12. CAURAL研究

CAURAL研究（NCT02454933）主要評估了Imfinzi+奧希替尼相比單獨使用奧希替尼對于接受過TKI治療的T790M陽性NSCLC患者的療效和安全性差異肩袍。

患者以1:1的比例隨機(jī)分組，接受口服奧希替尼（80 mg婚惫，qd）氛赐，+/-Imfinzi（每2周靜脈注射10 mg/kg）直至進(jìn)展。治療可以持續(xù)超過進(jìn)展先舷，繼續(xù)提供臨床益處（由研究者判斷）艰管。修訂后的主要目標(biāo)是評估奧希替尼聯(lián)合Imfinzi的安全性和耐受性滓侍。

由于在另外一項單獨的Ib期TATTON試驗（NCT02143466）中，奧希替尼+Imfinzi治療組的間質(zhì)性肺采蟆（ILD）樣事件發(fā)生率增加撩笆，CAURAL招募在早期終止。

在CAURAL招募終止時情庐，15名患者被隨機(jī)分配到奧希替尼筷疹，14名患者被隨機(jī)分配到奧希替尼+Imfinzi組。奧希替尼組最常見的不良事件是腹瀉（53%）辙资，3級以上腹瀉發(fā)生率6%瞳竖。奧希替尼+Imfinzi組皮疹的發(fā)生率為67％。一名接受奧希替尼+Imfinzi治療的患者癌雷，在停用durvalumab之后繼續(xù)接受奧希替尼單藥治療時報告了2級ILD乡捧。

13. KEYNOTE-240研究

KEYNOTE-240是針對先前接受過全身治療的晚期肝細(xì)胞癌的隨機(jī)、雙盲魄仙、III期研究牵观，納入了413名患者，給予Keytruda（200mg, q3w配评，最多35個治療周期）聯(lián)合BSC（包括疼痛管理和其他潛在并發(fā)癥的管理世蕴，包括腹瀉按照當(dāng)?shù)氐淖o(hù)理標(biāo)準(zhǔn)）或安慰劑聯(lián)合BSC。主要終點是OS和PFS再拴。次要終點包括ORR、反應(yīng)持續(xù)時間赔癌、疾病控制率和進(jìn)展時間诞外。

2019年2月20日，默沙東宣布Keytruda+BSC未能戰(zhàn)勝安慰劑+BSC灾票。在該研究的最終分析中峡谊，與安慰劑相比，接受Keytruda治療的患者的OS有所改善刊苍，但是這些OS結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性既们。與安慰劑相比，Keytruda組的PFS數(shù)據(jù)也有獲益趨勢正什，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性啥纸。

就在去年的11月10日，Keytruda被FDA批準(zhǔn)單藥治療之前接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者婴氮。