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2019年將有多項(xiàng)創(chuàng)新藥上市苛每，其中不乏可能達(dá)到重磅藥（blockbuster drug）資格的產(chǎn)品猿挚。哪些新藥可能成為未來(lái)的重磅藥物乌奇，這些新藥又有什么特點(diǎn)？今天藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這7款藥物的相關(guān)信息轰驳。

Upadacitinib

適應(yīng)癥：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

研發(fā)機(jī)構(gòu)：艾伯維（AbbVie）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎影響了全球約2370萬(wàn)人厚掷，是一種炎癥性慢性疾病。在發(fā)達(dá)國(guó)家中级解，成年人發(fā)病率在0.5%到1%之間冒黑，中年發(fā)病率最高，女性發(fā)病率是男性的2.5倍。在2013年薛闪，有3.8萬(wàn)人死于該病辛馆。雖然該疾病的病因尚未完全得到澄清，但可能受遺傳和環(huán)境因素的綜合影響豁延，導(dǎo)致身體的免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)昙篙，引發(fā)疾病。

由艾伯維開(kāi)發(fā)的upadacitinib是一種在研口服Janus激酶亞型1（JAK1）選擇性抑制劑写掖。JAK屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族揖岔，其功能是傳導(dǎo)細(xì)胞因子（如干擾素）介導(dǎo)的信號(hào)，共有四種JAK亞型侥淤，亞型之間有重疊的結(jié)合對(duì)象文荚。這種激酶家族的抑制劑已經(jīng)顯示出治療某些炎癥性和自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩不蚪摹）的功效衬械。然而，第一代藥物缺乏亞型選擇性哺裳，導(dǎo)致藥物的劑量依賴(lài)性副作用辙霎。Upadacitinib是第二代Janus激酶抑制劑，其對(duì)JAK1亞型具有高度選擇性坛饥。

Upadacitinib治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥申請(qǐng)已經(jīng)在今年2月被FDA接受淋憋，并且獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。這一申請(qǐng)是基于它在包括4000名中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的3期臨床試驗(yàn)SELECT中的積極表現(xiàn)吴澜。

除了治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外桃序，這款在研新藥還在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中用于治療潰瘍性腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎烂瘫、克羅恩病媒熊，以及特應(yīng)性皮炎等多種炎癥性疾病。因此坟比，它的適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)展芦鳍。

Zolgensma

適應(yīng)癥：脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）

研發(fā)機(jī)構(gòu)：諾華（Novartis），AveXis

SMA是由于SMN1基因缺陷或缺失造成的遺傳疾病温算。由于SMN1基因不能正常工作，1型SMA嬰兒迅速失去掌管肌肉功能的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元间影。這會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)行呼吸注竿、吞咽、說(shuō)話(huà)和行走等基本功能魂贬。如果不接受治療巩割，嬰兒的肌肉會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力，最終導(dǎo)致癱瘓或死亡⌒福患者通常無(wú)法活過(guò)兩周歲颅网。

Zolgensma是諾華和AveXis公司共同開(kāi)發(fā)的基因療法，它使用AAV9病毒載體將表達(dá)正常SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因?qū)牖颊叩募?xì)胞中蜈率，讓它們能夠生成SMN蛋白翎憨。Zolgensma已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，孤兒藥資格和快速通道資格魔辉。

在名為START的1期臨床試驗(yàn)中磨再，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個(gè)月的隨訪時(shí)阀霸，所有患者都仍然活著莉遥，而且不需要呼吸機(jī)永久協(xié)助呼吸。92%接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協(xié)助的情況下屠剥，自主維持坐姿超過(guò)5秒灶逃。這是1型SMA患者從未達(dá)到的里程碑。這款基因療法有潛力為接受治療的患者帶來(lái)持續(xù)長(zhǎng)久的療效莫彩。目前這一療法正在接受FDA的審評(píng)鬼胸，預(yù)計(jì)在4月將獲得回復(fù)。

除了最嚴(yán)重的1型SMA以外硝拧，SMA還包括發(fā)作較晚径筏，癥狀較輕的2，3障陶，4型SMA滋恬。目前諾華正在進(jìn)行臨床研究，檢驗(yàn)Zolgensma治療其它類(lèi)型SMA的療效抱究。

Roxadustat

適應(yīng)癥：腎性貧血

研發(fā)機(jī)構(gòu)：阿斯利康（AstraZeneca）恢氯，F(xiàn)ibroGen，安斯泰來(lái)（Astellas）

腎性貧血為慢性腎臟补乃隆（CKD）腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一勋拟。隨著CKD的進(jìn)展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加妈候。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正敢靡，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下苦银。無(wú)論是透析還是非透析CKD患者啸胧，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡幔虏，老年人中更為常見(jiàn)鲫础。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)惕秧，中國(guó)大約有1.195億CKD患者。中國(guó)接受透析的CKD人群超過(guò)40萬(wàn)嫉卵，而且以?xún)晌粩?shù)的增幅快速增長(zhǎng)的炫，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

目前腎性貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為促紅細(xì)胞生成素（EPO）替代療法移卢，使用阿法依伯汀等紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑蜕裳，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨床癥狀椅勿。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)艳院。

Roxadustat是一種“first-in-class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達(dá)增加扯际，也能使EPO受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加颠恬。Roxadustat通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用注芯，從而達(dá)到糾正貧血的目的憾汛。

這款新藥在去年12月在中國(guó)首次獲得批準(zhǔn)。預(yù)計(jì)阿斯利康將在今年上半年向美國(guó)FDA遞交新藥申請(qǐng)肝陪。

Ultomiris（ravulizumab）

適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠行血紅蛋白尿（PNH）

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Alexion

PNH是一種罕見(jiàn)血液疾病驳庭，患者由于缺乏保護(hù)血紅細(xì)胞不被自身免疫系統(tǒng)損壞的特定蛋白，導(dǎo)致患者血紅細(xì)胞破裂和毀壞（又稱(chēng)為溶血）氯窍。這些患者可能由于身體的應(yīng)激反應(yīng)突然出現(xiàn)疾病發(fā)作饲常，血紅細(xì)胞會(huì)被過(guò)早毀壞，導(dǎo)致感染或脫力狼讨。這種疾病發(fā)作可以重復(fù)出現(xiàn)贝淤。發(fā)病時(shí)，患者的其它癥狀包括：嚴(yán)重貧血政供、非常疲憊播聪、呼吸急促、血尿布隔、腎病和重復(fù)出現(xiàn)的疼痛离陶。

Alexion公司的Ultomiris是繼該公司的重磅PNH藥Soliris之后的第二代產(chǎn)品。Soliris和Ultomiris同為人源化抗補(bǔ)體C5單克隆抗體衅檀。Ultomiris的設(shè)計(jì)讓它具有比Soliris更長(zhǎng)的半衰期招刨，患者只需每8周接受一次治療，就可以控制溶血的發(fā)生倾氮。

Ultomiris去年12月獲得FDA批準(zhǔn)治療PNH匣酸，今年一月已經(jīng)上市。除了治療PNH以外于抬，Ultomiris還可以用于治療其它補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病渣冒，其中包括非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。Ultomiris在治療aHUS的3期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)獲得積極試驗(yàn)結(jié)果元邻。預(yù)計(jì)不久將在美國(guó)琅瘦，歐盟和日本遞交監(jiān)管申請(qǐng)，有望進(jìn)一步擴(kuò)展它的適應(yīng)癥范圍咒付。

Skyrizi（risankizumab）

適應(yīng)癥：銀屑参诔稀（牛皮癬）

研發(fā)機(jī)構(gòu)：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），艾伯維

銀屑病是皮膚上出現(xiàn)的慢性免疫性疾病枷斩。它是一種非傳染性疾病蜒午，可加速皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)，并導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)厚厚的鱗屑區(qū)域味测。最常見(jiàn)的銀屑病形式為斑塊型銀屑病截胯，影響大約80-90%的銀屑病患者。斑塊型銀屑病通常表現(xiàn)為紅色起宽、凸起的皮膚區(qū)域覆蓋有片狀白色鱗片洲胖，可能會(huì)發(fā)癢、疼痛坯沪，并可能導(dǎo)致皮膚開(kāi)裂和流血绿映。許多患者需要持續(xù)生活在這種疾病帶來(lái)的痛苦中，他們急需有效的治療來(lái)緩解疾病腐晾，提高生活質(zhì)量叉弦。

Risankizumab是艾伯維公司研發(fā)的IL-23抑制劑，它通過(guò)與IL-23的p19亞基相結(jié)合藻糖，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號(hào)通路淹冰。IL-23是炎癥過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子，它與多種慢性免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)颖御。

在與多項(xiàng)銀屑病療法對(duì)比的3期臨床試驗(yàn)中榄棵，Skyrizi表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，患者銀屑病免疫及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）改善90%的比例達(dá)到75%左右潘拱。這款新藥的上市申請(qǐng)已經(jīng)在去年遞交給美國(guó)疹鳄，歐洲和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。今年3月1日唠芋，它獲得了歐洲EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）的支持摹钳。FDA預(yù)計(jì)在今年4月25日之前對(duì)它的新藥申請(qǐng)做出回復(fù)。

除了治療銀屑病拧淘，Skyrizi還在臨床試驗(yàn)中用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎疲席、哮喘、克羅恩病和潰瘍性腸炎族焰。因此台古，這款新藥的適應(yīng)癥仍然有可能進(jìn)一步擴(kuò)展慨醒。

AR-101

適應(yīng)癥：花生過(guò)敏

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Aimmune

約有1500萬(wàn)美國(guó)人和1700萬(wàn)歐洲人食物過(guò)敏，而且人數(shù)還在持續(xù)增加盲赚〔希花生過(guò)敏是最常見(jiàn)的食物過(guò)敏之一，在美國(guó)和歐洲影響600萬(wàn)人的生活膘椿。最近的一項(xiàng)研究估計(jì)童隆，美國(guó)有超過(guò)170萬(wàn)兒童對(duì)花生過(guò)敏。食物過(guò)敏患者有時(shí)會(huì)遇到嚴(yán)重或潛在危及生命的反應(yīng)笙隙。常見(jiàn)癥狀可能包括蕁麻疹洪灯、腫脹、嘔吐竟痰、腹痛签钩、呼吸困難或血壓降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)大約80%的花生過(guò)敏會(huì)持續(xù)一生坏快。目前沒(méi)有治療這一過(guò)敏的療法边臼，患者唯一的選擇是避免一切花生類(lèi)制品，并且攜帶腎上腺素針劑來(lái)緩解嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)假消。

AR101（使用GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的12％脫脂花生粉制劑）是一種新型花生衍生的口服生物制劑柠并，一個(gè)膠囊中包含300 mg花生蛋白。此前的研究表明富拗，系統(tǒng)性引入少量花生過(guò)敏原臼予，然后逐漸增加劑量，可以預(yù)防或減弱全身過(guò)敏反應(yīng)啃沪。這可以降低患者在意外接觸花生制品時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)粘拾。

為期一年的名為PALISAD的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AR101達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)创千。一涟抡花生的蛋白含量大約為250-300 mg。在AR101組揖姆，67%的患者可耐受的花生蛋白劑量達(dá)到等同于2量。花生（相當(dāng)于累計(jì)耐受3-4粒花生仁）眼厕，而安慰劑組這一比例為4%煮泪。在AR101組，50%的患者可以耐受的花生蛋白劑量最大可達(dá)到等同于3-4涟刖停花生（相當(dāng)于累計(jì)耐受7-8磷梅牵花生仁）。AR101還改善花生過(guò)敏的次數(shù)和嚴(yán)重程度吸自。

美國(guó)FDA已經(jīng)授予AR-101突破性療法認(rèn)定叭静。日前徊激，AR-101的BLA已經(jīng)被FDA接受。如果獲得批準(zhǔn)给庶，它將成為第一款專(zhuān)門(mén)治療花生過(guò)敏的療法柿糖。去年12月，Aimmune公司已經(jīng)開(kāi)展臨床試驗(yàn)惰瓜，在1-3歲兒童中檢驗(yàn)AR-101的療效。由于花生過(guò)敏對(duì)年幼兒童的影響最為嚴(yán)重汉矿，而且他們通常無(wú)法自律避免接觸花生制品崎坊，因此AR-101可能在幫助年幼兒童避免嚴(yán)重花生過(guò)敏反應(yīng)方面具備潛力。

LentiGlobin

適應(yīng)癥：β-地中海貧血

研發(fā)機(jī)構(gòu)：bluebird bio

β地中海貧血癥是由于編碼β珠蛋白的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的一類(lèi)遺傳性血液疾病洲拇。嚴(yán)重患者如果沒(méi)有得到及時(shí)治療奈揍，在生命的最初幾年可導(dǎo)致死亡，他們需要頻繁接受輸血治療赋续，成為輸血依賴(lài)性β地中海貧血癥（TDT）男翰。盡管對(duì)疾病的常規(guī)控管取得了進(jìn)展，包括終生頻繁輸血和鐵螯合療法纽乱，但仍有很多重大的醫(yī)療需求并未得到滿(mǎn)足蛾绎，例如嚴(yán)重發(fā)病和早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前鸦列，治療TDT的先進(jìn)療法是異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)租冠。HSCT的并發(fā)癥包括由治療而導(dǎo)致的死亡、移植物衰竭策退、移植物抗宿主疾病和機(jī)會(huì)性感染的重大風(fēng)險(xiǎn)电味，特別是由非直系血親匹配的HSCT。

LentiGlobin療法收集患者自己的造血干細(xì)胞跑腮，通過(guò)基因工程導(dǎo)入能夠生成正常β珠蛋白的基因晌箍，然后將改造過(guò)的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，從而達(dá)到潛在治愈疾病的效果帮冶。FDA還為L(zhǎng)entiGlobin頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定剿恬，用于治療輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者（TDT）。此外LentiGlobin還獲得了FDA的快速通道資格和EMA的PRIME資格隧帜。LentiGlobin的監(jiān)管申請(qǐng)去年10月被歐盟接受词俏，用于治療TDT患者。

不同基因型β-地中海貧血患者的癥狀嚴(yán)重程度不同海泵，無(wú)法產(chǎn)生任何β珠蛋白的基因稱(chēng)為β0基因标腮。攜帶兩個(gè)β0基因拷貝的患者癥狀最為嚴(yán)重。這款基因療法目前仍然在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)治療不同基因型的β-地中海貧血患者围婴。使用LentiGlobin治療鐮狀細(xì)胞貧血癥的臨床試驗(yàn)也獲得了積極結(jié)果祈很。

參考資料：

[1] Seven future blockbuster drugs to look out for in 2019. Retrieved March 20, 2019, from https://pharmaphorum.com/news/seven-future-blockbuster-drugs-to-look-out-for-in-2019

[2] Drugs to Watch 2019. Retrieved March 20, 2019, from https://clarivate.com/wp-content/uploads/dlm_uploads/2019/03/LS000819_DrugsToWatch_Report_A4_2019_FA9.pdf

[3] AbbVie Submits New Drug Application to U.S. FDA and Marketing Authorization Application to EMA for Upadacitinib for Treatment of Adults with Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis昧识。 Retrieved March 20, 2019, from https://news.abbvie.com/news/abbvie-submits-new-drug-application-to-us-fda-and-marketing-authorization-application-to-ema-for-upadacitinib-for-treatment-adults-with-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis.htm