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2018年似乎是中國的PD-1/PD-L1年，2018年6月15日O藥（納武利尤單抗）上市破冰后僅一個月尿绕，K藥（帕博利珠單抗）也打開了中國市場腔彰，國產(chǎn)藥企創(chuàng)新能力更是不俗馋顶，拓益（特瑞普利單抗）和達(dá)伯舒（信迪利單抗）在2018年末重磅亮相廊佩。面對中國這一廣闊的市場伙二，各家藥企紛紛加速了PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)速度号坡，欲在這塊大蛋糕上分一杯羹昵宇。新產(chǎn)品、新試驗御吞、新適應(yīng)癥麦箍，又會為腫瘤市場帶來怎樣的改變和沖擊呢？筆者總結(jié)了目前國內(nèi)外上市的和部分在研的PD-1/PD-L1抑制劑陶珠，包括新型多靶點(diǎn)二代PD-1/PD-L1抑制劑挟裂，以及這些藥物在中國和世界范圍內(nèi)開展臨床試驗的情況享钞，希望和大家一起共同學(xué)習(xí)探討。

一话瞧、PD-1/PD-L1抑制劑作用機(jī)制

近一個世紀(jì)以來邪盼，人們對抗癌癥的努力主要集中在“強(qiáng)化/提高”免疫激活機(jī)制——根據(jù)已知的免疫分子機(jī)制開發(fā)各種類型的免疫療法蛇筷，通過調(diào)節(jié)控制免疫調(diào)節(jié)和免疫激活機(jī)制來“促進(jìn)”免疫激活鹅媒，以提高抗腫瘤免疫應(yīng)答的數(shù)量和質(zhì)量。這種通用方法的目的是激活和增強(qiáng)免疫反應(yīng)慧菜，所以我們把這種方法稱為“增強(qiáng)免疫療法”矛郁。這種“增強(qiáng)免疫療法”消除病毒和細(xì)菌等外來因素效果較好，但是對抗內(nèi)生癌癥效果并不理想——往往既達(dá)不到客觀緩解祖匕，還會引發(fā)免疫相關(guān)副作用蒜座。因為癌癥與免疫反應(yīng)的對抗并不僅僅是靠侵襲和體積快速增加等“物理襲擊”，更是借助“魔法攻擊”來延遲汪怒、改變甚至阻止抗腫瘤免疫叽渡，也就是我們所說的“免疫逃逸機(jī)制”，這種機(jī)制通常會破壞人體內(nèi)的抗腫瘤免疫力杭厘，導(dǎo)致腫瘤生長失去控制酣殊。

因此阻斷這些免疫逃逸機(jī)制成為了癌癥免疫治療的新策略，這種新策略的目的是修復(fù)由于腫瘤誘導(dǎo)而失去的抗腫瘤免疫力隶丁，因此我們將其稱為“癌癥免疫正澄疲化療法”。第一個也是研究得最深入的免疫逃逸機(jī)制就是細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death漆际，PD）途徑淆珊。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein- 1, PD- 1）是重要的免疫檢查點(diǎn)之一，通過與其兩個配體PD- L1和PD-L2的相互作用奸汇，促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞凋亡施符，同時抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡，在維持機(jī)體免疫耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用擂找。腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境通過上調(diào)PD-L1 表達(dá)并與腫瘤特異的CD8+T 細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合戳吝，來限制宿主的免疫反應(yīng)，相當(dāng)于達(dá)到“免疫逃逸”婴洼。在腫瘤微環(huán)境中骨坑，炎癥因子的刺激同樣可以誘導(dǎo)PD-L1和PD-L2的表達(dá)，其中IFN-γ是最重要的刺激因子柬采。而能夠識別腫瘤抗原的活化腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞則是IFN-γ的重要產(chǎn)生者欢唾，這一過程被稱為“適應(yīng)性免疫抵抗”。因為PD-1僅在活化的T細(xì)胞表達(dá)粉捻，因此PD-1介導(dǎo)的抑制性信號僅作用于已產(chǎn)生腫瘤特異性反應(yīng)后的T細(xì)胞缅含，即PD-1+CD8+T 細(xì)胞的功能被PD-1介導(dǎo)的抑制性信號阻斷阿钞，此過程被稱為“腫瘤特異性的T細(xì)胞選擇性抑制”通俗來講，也就是腫瘤可以抑制對自己產(chǎn)生“殺意”的T細(xì)胞脓擅。應(yīng)用PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑后篇张，將這一阻斷解除，腫瘤浸潤性CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增嚣僚，恢復(fù)了對腫瘤的識別和殺傷作用胀蹭，達(dá)到抗腫瘤的效果。多個實(shí)驗表明：阻斷該途徑的療法能夠有效改善對多種腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答[1,2]甫沉。

二见丘、國內(nèi)外已上市PD-1/PD-L1抑制劑

目前美國FDA和中國NMPA批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑共有5種，PD-L1抑制劑美國上市3種似靖，中國尚無PD-L1單抗上市匀挪。目前在中美上市的PD-1/PD-L1抑制劑如下：

上市最早的帕博利珠單抗和納武利尤單抗自2014年上市后銷售額便一路攀升，2017年當(dāng)年銷售總額分別達(dá)3,809.00萬美元和5,754.25萬美元录切，目前在中國上市未滿一年炎剿，考慮到國內(nèi)的廣大市場，2018年兩藥銷售總額可能會新上一個臺階蓝角。此前已在美國上市的avelumab阱穗、durvalumab和atezolizumab正在中國進(jìn)行上市臨床試驗，avelumab申請的適應(yīng)癥是NSCLC一線治療帅容、實(shí)體瘤和食管鱗癌颇象，durvalumab申請的是SCLC、NSCLC并徘、肝細(xì)胞癌和實(shí)體瘤遣钳，atezolizumab則是肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌麦乞。

特瑞普利單抗是首個在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗蕴茴，2018年12月17日獲批用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。此次批準(zhǔn)是基于已完成的中國晚期黑色素瘤II期研究有效性數(shù)據(jù)和7項臨床研究的安全性數(shù)據(jù)姐直，臨床試驗結(jié)果顯示倦淀，治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的客觀緩解率達(dá)17.3%，疾病控制率達(dá)57.5%声畏， 1年生存率達(dá)69.3%撞叽。目前該藥正在開展與澤璟生物CM4307聯(lián)用治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究，與CM082聯(lián)用治療既往未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床研究和聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的臨床研究淤点。

信迪利單抗是中國最新上市的PD-1單抗劣搪，批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的治療。該藥上市前就因其相較O藥和K藥具有明顯更優(yōu)越的性價比而廣受期待，可以想象或許在上市初期即會迎來一波高開高走斟迁。該藥也在擴(kuò)展其他適應(yīng)癥接寥，2019年1月，信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療不可切除的局部晚期邻因、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的Ⅲ期臨床（ORIENT-16）完成首例患者給藥季础。

三、國內(nèi)外在研PD-1/PD-L1抑制劑

筆者整理了外企在研的17種PD-1抑制劑耽暖，其中只有諾華的Spartalizumab(PDR001)在華開展了臨床試驗谦选，此外也整理了國內(nèi)自主研發(fā)的14種歸為中國1類新藥的PD-1抗體。這31種PD-1抑制劑如下：

此外冗腐，筆者整理了外企在研的8種PD-L1抑制劑率偏，其均未在華開展臨床試驗脱睛。而整理的國內(nèi)自主研發(fā)PD-L1抗體有13種蚊患，其中12種屬于中國一類新藥，還有山東步長制藥的CAMD-290處于臨床前研究階段护盈。國內(nèi)新藥中由邁博斯生物研發(fā)的MSB-2311是一種重組人源化和Fc改造的抗PD-L1單抗挟纱，與PD-L1的結(jié)合有獨(dú)特的pH依賴性，是全球第一個有pH依賴性抗原結(jié)合的治療性PD-L1抗體腐宋。所整理的21種PD-L1抗體如下：

不難看出紊服，已經(jīng)獲批的PD-1/PD-L1抑制劑主要針對NSCLC、尿路上皮癌胸竞、黑色素瘤欺嗤、非霍奇金淋巴瘤等，目前在研的藥物絕大多數(shù)則是針對實(shí)體瘤卫枝，其次是淋巴瘤煎饼。根據(jù)2019年國家癌癥中心最新報告，肺癌校赤、肝癌吆玖、上消化系統(tǒng)腫瘤及結(jié)直腸癌、女性乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤马篮。如果這些在研藥物最終的臨床試驗結(jié)果證明了對于這幾大腫瘤的明顯有效性沾乘，或許將面臨一個更廣闊的市場。

四诽泪、雙/多靶點(diǎn)二代藥物

PD-1抗體藥物雖然在多種癌癥治療中表現(xiàn)出良好的效果杰赴，但其尚存在許多不足，例如PD1單藥的一線總?cè)巳河行手挥写蟾?0%-30%挂闺，起效時間較慢等便金，因此許多臨床試驗將PD-1/PD-L1與傳統(tǒng)的化療和放療聯(lián)合治療。此外，PD-1/PD-L1抗體藥物與其他細(xì)胞抗體藥物的聯(lián)合治療也是新的開發(fā)方向拐扛。2018年11月28日Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的《The cilinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors》指出醉镇，在2017年9月至2018年9月一年中活躍的臨床試驗有2250項，其中有1716項試驗的治療方案是PD-1/PD-1抗體與其他癌癥療法聯(lián)合楷焦，針對240種不同靶點(diǎn)觉祸，CTLA-4（cytotoxicT lymphocyte-associated antigen-4，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）是所有聯(lián)合靶點(diǎn)中最常見的[3]头位。但是雙藥聯(lián)合方案存在不良反應(yīng)較大布虾、價格高等明顯的缺點(diǎn)，研發(fā)靶向多位點(diǎn)的藥物成為了各大公司的研發(fā)熱點(diǎn)虱硝，近年多種靶向“PD-1/PD-L1+其他靶點(diǎn)”的二代藥物相繼進(jìn)入臨床試驗屹蚊，其中還有不少的國產(chǎn)研發(fā)藥。筆者整理了國內(nèi)外14種上市和在研多靶點(diǎn)特異性抗體进每，具體如下表所示：

在這些合作靶點(diǎn)中汹粤，CTLA-4是第一個被發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)，LAG-3主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞和NK細(xì)胞表面田晚，可抑制Th1細(xì)胞增殖和IFN-γ嘱兼、IL-2 和TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，還可抑制CD8+ T細(xì)胞活性贤徒，抑制細(xì)胞毒性作用芹壕，同時還是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞發(fā)揮作用的必要因子，TIM-3也是重要的免疫調(diào)節(jié)因子[4]接奈。理論上講踢涌，不同靶點(diǎn)的同時作用對與抗腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用，然而是否能夠應(yīng)用于臨床還要期待更多臨床試驗的結(jié)果序宦。

數(shù)據(jù)收集截止時間：2019年3月16日

文中臨床試驗注冊數(shù)據(jù)來自于中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/main）和美國NIH臨床試驗注冊平臺（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home）睁壁，同一種藥如果有三個以內(nèi)的試驗則將試驗代碼全部列出，超過三個則只列出其中一個并加“等”字挨厚。

參考文獻(xiàn)：

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資料來源：

藥渡返雷、找藥寶典、生物通弓席、抗體圈阎员、醫(yī)世象

原標(biāo)題：《寶刀尚未老，新劍已開鋒——PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)狀和新機(jī)遇》