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2019年肌營養(yǎng)不良協(xié)會(huì)（MDA）臨床與科學(xué)會(huì)議于4月14-17日在美國弗羅里達(dá)州奧蘭多市舉行。此次會(huì)議上澳骤，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的III期臨床研究STR1VE的中期數(shù)據(jù)哪廓。

結(jié)果顯示，與未治療自然史患者相比初烘，Zolgensma治療后患者無事件生存期（EFS）延長涡真，費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分實(shí)現(xiàn)早期快速提高，取得了顯著的運(yùn)動(dòng)里程碑成績赔绒。這些數(shù)據(jù)與關(guān)鍵性I期研究START中的數(shù)據(jù)一致匠凤。此外，來自STR1VE的首個(gè)人體生物分布個(gè)體病例研究數(shù)據(jù)顯示衡孽，Zolgensma成功地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中轉(zhuǎn)導(dǎo)了預(yù)期目標(biāo)（包括大腦和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）厂跋，并提供了與來自未受疾病影響個(gè)體的對照組織具有可比性的廣泛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）表達(dá)。額外的數(shù)據(jù)顯示谨寂，95%患者通過了Zolgensma臨床開發(fā)項(xiàng)目和管理準(zhǔn)入項(xiàng)目篩查猫降，僅5%患者因AAV抗體滴度＞1:50被排除治療。此次會(huì)上公布的全部數(shù)據(jù)如下文所示：

——STR1VE研究的中期數(shù)據(jù)

STR1VE是一項(xiàng)正在進(jìn)行的脆携、開放標(biāo)簽淫沧、單臂、單劑量瞭核、多中心研究院抛，旨在評估Zolgensma一次靜脈輸注在基因治療時(shí)年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者中的療效和安全性。該研究旨在招募盡可能廣泛的具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者绎蒙。這些標(biāo)準(zhǔn)與入組START研究中的患者群體良好匹配染突，同時(shí)在探索性基礎(chǔ)上，潛在地為一些罕見的亞群提供治療辈灼。STR1VE研究預(yù)計(jì)將于2020年完成份企。

截止2018年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且無事件發(fā)生巡莹。中位年齡為9.5個(gè)月司志，在年齡≥10.5個(gè)月的7例患者中有6例（86%）存活且無事件發(fā)生。而未治療自然史患者中降宅，50%的1型SMA嬰兒在10.5個(gè)月大時(shí)將無法存活或需要永久性通氣骂远。

CHOP-INTEND評分在基因治療后一個(gè)月平均增加7.0分，在基因治療后3個(gè)月平均增加11.8分腰根，反映運(yùn)動(dòng)功能相對基線改善吧史。這些數(shù)據(jù)與START研究中建議劑量隊(duì)列（隊(duì)列2）的CHOP-INTEND成績相似，該隊(duì)列在同一時(shí)間點(diǎn)平均增加9.8分和15.4分唠雕。CHOP-INTEND評分的早期快速提高似乎與最終的運(yùn)動(dòng)里程碑成績相關(guān)贸营。截至2018年9月27日（中位年齡9.4個(gè)月）有3例患者可以在沒有支撐的情況下坐立至少30秒；2018年12月31日（中位年齡12.5個(gè)月）時(shí)岩睁，8例患者可以達(dá)到相同的里程碑钞脂。

安全性觀察結(jié)果與START研究結(jié)果具有可比性阅王。特別關(guān)注的不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶升高狡煎、血小板計(jì)數(shù)減少和血小板減少培扳，均短暫且沒有造成任何長期后遺癥。1例患者死于呼吸衰竭瞧纹，被調(diào)查員和獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會(huì)認(rèn)為與治療無關(guān)硫薇，這例患者已表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)改善，輸注后5個(gè)月CHOP-INTEND評分相對基線增加27分澳券。

——Zolgensma的生物分布

采用ddPCR但治、RT-PCR、免疫組化SMN蛋白染色分別評價(jià)了Zolgensma轉(zhuǎn)基因DNA乎渊、mRNA和SMN蛋白的生物分布习诬。這些分析結(jié)果一致地表明，Zolgensma載體基因組崩蚀、RNA轉(zhuǎn)錄本零短、SMN蛋白廣泛分布并在所有受檢器官中檢測到。在頸部涎拉、胸部瑞侮、腰部和骶骨區(qū)域均檢測到Zolgensma載體基因組。相應(yīng)地鼓拧，在這些脊髓區(qū)域的每一個(gè)區(qū)域半火，SMN蛋白在脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的表達(dá)水平與非1型SMA組織相似。在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)層和髓質(zhì)層的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域也檢測到SMN蛋白表達(dá)毁枯。Zolgensma和非1型SMA組織與來自未治療1型SMA患者的組織存在明顯的不同慈缔。

對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元標(biāo)志物膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的分析表明叮称，治療患者組織中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元豐富种玛、大小和形狀正常。相反瓤檐，未治療1型SMA患者組織中ChAT運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元染色稀疏赂韵，表明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生病和/或死亡。

這些人類數(shù)據(jù)支持了最初在小鼠和非人類靈長類動(dòng)物模型的非人類非臨床研究中確定的作用機(jī)制挠蛉，即單次靜脈輸注Zolgensma能夠恢復(fù)缺乏功能性SMN1基因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMN蛋白表達(dá)祭示，從而解決SMA的根本原因。

——AAV9抗體數(shù)據(jù)

Zolgensma利用腺相關(guān)病毒血清型9（AAV9）引入SMN基因的一份功能性拷貝谴古。AAV9是一種常見病毒质涛，在人類中不易引起疾病，在年幼兒童中抗AAV9抗體發(fā)生率低少镇，降低了對AAV9載體發(fā)生免疫反應(yīng)的幾率胯炊。因AAV9抗體滴度＞1:50孟掺，約5%（9/177）接受Zolgensma篩查的5歲以下患者被排除在整個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目（包括靜脈和鞘內(nèi)給藥）和管理準(zhǔn)入項(xiàng)目之外。在篩查的這些患者中回东，迄今已有150多例患者接受了Zolgensma治療喂搬。

Zolgensma銷售前景直追渤健Spinraza

Avexis公司首席醫(yī)療官Olga Santiago博士表示，“這些STR1VE數(shù)據(jù)加強(qiáng)了在START研究中所觀察到的數(shù)據(jù)成吓，包括在未治療疾病自然史中從未觀察到的延長生存期和運(yùn)動(dòng)里程碑成績的趨勢熙拐。由于患者群體和基線特征與START研究非常匹配，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步增強(qiáng)了證據(jù)基礎(chǔ)切咸，支持將Zolgensma用于1型SMA治療搏翎。”

Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法泳落，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查沐恨，預(yù)計(jì)2019年5月將收到審查結(jié)果；在日本和歐盟預(yù)計(jì)今年上半年和下半年收到審查結(jié)果婚被〗泼Γ基于START研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，Zolgensma將大概率獲得美日歐三大市場批準(zhǔn)址芯。目前灾茁，市面上僅有一款SMA療法，即渤健Spinraza谷炸，該藥是一種反義寡核苷酸類藥物北专，2016年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，上市一年即2017年銷售額達(dá)8.83億美元旬陡，2018年銷售額達(dá)17.24億美元拓颓。

Zolgensma和Spinraza的競爭備受業(yè)界關(guān)注。目前描孟，Zolgensma僅申請了1型SMA驶睦，II、III型SMA申請預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候提交匿醒，而Spinraza獲批用于所有類型SMA场航。不過，Zolgensma僅需一次給藥抢妈，Spinraza則需每4個(gè)月一次鞘內(nèi)給藥呼笨。定價(jià)方面，諾華之前表示Zolgensma定價(jià)400萬美元/例患者具有合理性栖俐，該公司正在探索基于分期付款的支付模式肪吁，以鼓勵(lì)患者治療；Spinraza定價(jià)首年75萬美元、之后每年35萬美元获踏。美國藥品定價(jià)監(jiān)督機(jī)構(gòu)ICER曾指出胀垃，這兩個(gè)藥物都能顯著改善SMA兒童患者的生活，但定價(jià)也都嚴(yán)重偏高噪旭，呼吁Zolgensma定價(jià)90-150萬美元据滑，Spinraza首年價(jià)格應(yīng)削減至少86%（62萬美元）、之后每年應(yīng)在3.6-6.5萬美元垢蔑。銷售前景方面培晓，科睿唯安之前預(yù)測，Zolgensma在2023年銷售額將達(dá)到20.8億美元菩擦，Spinraza同期銷售將達(dá)到22.6億美元廓握。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma? in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1

2嘁酿、Novartis makes case for gene therapy Zolgensma in SMA

3隙券、科睿唯安：2019年這7款藥最值得關(guān)注！