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被譽(yù)為醫(yī)藥界的"研發(fā)一哥"的恒瑞醫(yī)藥伟葫，其動態(tài)總是引人注目。就在12月13日陋住，CDE官網(wǎng)顯示恒瑞醫(yī)藥又一個1類新藥SHR5126片臨床申請獲受理印机。

數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)

SHR5126

關(guān)于SHR5126掷情，目前恒瑞醫(yī)藥披露的信息并不多盗尸，唯一清楚的是它是腺苷受體A2aR（A2a Receptor）抑制劑法顺。這一信息由恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山在今年1月19日舉辦的首屆恒瑞腫瘤免疫全國高峰論壇上所做匯報（《恒瑞在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)歷程與未來布局》）中披露些玖。當(dāng)時匯報的信息顯示該藥物預(yù)計將于今年第二季度申報臨床些栅。

數(shù)據(jù)來源：雪球

A2aR抑制劑作用機(jī)制

近年來祥扒，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）抑制劑的市場越來越火爆，大量藥企的PD-(L)1抑制劑或CTLA4抑制劑上市臊耳，無數(shù)腫瘤腫瘤患者獲益疾隙，然而還是有大部分患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)不佳，無法從治療中獲益颈侈。一直以來鸯两，如何激活，釋放或增強(qiáng)針對腫瘤的免疫響應(yīng)成了藥物科學(xué)家的目標(biāo)，A2aR抑制劑的產(chǎn)生就是這些努力的成果之一钧唐。

A2aR抑制劑的抗腫瘤功能主要通過與腺苷競爭性的結(jié)合A2a受體實現(xiàn)忙灼。腺苷是一種在腫瘤微環(huán)境中高水平產(chǎn)生的免疫抑制代謝物，腫瘤微環(huán)境中缺氧钝侠，高度細(xì)胞更新以及CD39和CD73的表達(dá)都是腺苷生產(chǎn)的重要因素该园。其可通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體（G-protein-coupled adenosine receptors）A2a受體結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)帅韧，從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸里初。而A2aR抑制劑則可通過與腺苷競爭性的結(jié)合A2a受體，使免疫細(xì)胞保持免疫活性忽舟，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷[1]双妨。A2aR抑制劑的這一作用機(jī)制表明，將其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用后可能會產(chǎn)生1+1＞2的效應(yīng)叮阅。

A2aR抑制劑作用機(jī)制 數(shù)據(jù)來源：Oncohema Key

A2aR抑制劑臨床進(jìn)展

目前刁品，全球范圍內(nèi)臨床進(jìn)展較為超前的A2aR抑制劑有AZD4635、CPI-444浩姥、AB928凡宅、PBF-509等[2]。

1簸眼、AZD4635由阿斯利康（AstraZeneca）開發(fā)钓闲，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有Durvalumab（PD-L1抑制劑）及Oleclumab（CD73抑制劑）疤削。

2竭珊、CPI-444由Corvus與羅氏開發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）葬聘，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Atezolizumab（PD-L1抑制劑）、Pembrolizumab（PD-1抑制劑）锤镀。

3赖相、AB928由Arcus Bioscience開發(fā)，目前尚未進(jìn)入II期臨床手索，主要針對的適應(yīng)癥有胃食管癌或結(jié)腸直腸癌钳骚、乳腺癌或卵巢癌及非鱗非小細(xì)胞肺癌（Nonsquamous NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有AB122（PD-1抑制劑）唱枝、IPI-549（PI3K-γ抑制劑）貌嫡、mFOLFOX化療等。

4该溯、PBF-509由諾華（Novartis）開發(fā)岛抄，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有PDR001（PD-1抑制劑）。

目前夫椭，不論是國內(nèi)還是國外掸掸，對A2aR抑制劑的開發(fā)均處在較為初步的階段，巨大的市場空白有待填充蹭秋，期待藥企在這一領(lǐng)域的開拓扰付，為腫瘤患者提供更多希望。

參考資料：

[1] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.

[2] www. ClinicalTrials.gov