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2021年3月3日文紧，德國默克（Merck KGaA）宣布杖荤，已經(jīng)與Debiopharm達成一項全球性許可協(xié)議帖豫，開發(fā)細胞凋亡蛋白抑制劑（IAP）的高效口服拮抗劑xevinapant（Debio1143）酌涮，交易金額高達8.98億歐元凄跑。Xevinapant是一款潛在"first-in-class"藥物婴氮，由亞盛醫(yī)藥前身亞生公司于2011年轉(zhuǎn)讓給瑞士Debiopharm公司竿裂，目前已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，正在3期臨床試驗中與含鉑化療和放療聯(lián)用苦银，用于治療初治高風(fēng)險局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌啸胧。

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同時，由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的另一款同靶點IAP拮抗劑APG-1387當(dāng)前也正處于臨床開發(fā)過程中幔虏。

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什么是IAP鲫础？

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凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）為一類細胞內(nèi)凋亡抑制蛋白奥徒，廣泛存在于酵母嫉卵、無脊椎動物和脊椎動物中。它們的特征在于70 個氨基酸的桿狀病毒重復(fù)序列（BIR）吐捞，并且在抗凋亡功能中具有廣泛的傳播作用移卢，是細胞凋亡的重要調(diào)控因子，與細胞的有絲分裂吹蜡，惡性腫瘤抑制等有關(guān)涩凑。至今已發(fā)現(xiàn)8 個人類IAPs 家族蛋白成員， 包括NAIP锤衡、c-IAP1宜掏、c-IAP2、XIAP试郎、Survivin惹虏、Apolon、ML-IAP和ILP2泻帮。

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近年來精置，研究者在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了IAP的失調(diào)，且IAP蛋白的高表達促進了腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移锣杂，涉及肺癌脂倦、頭頸部腫瘤、乳腺癌元莫、消化道腫瘤等赖阻。因此贝淤，IAPs的抑制劑成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要方向。

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Xevinapant是一款潛在"first-in-class"口服IAP拮抗劑政供，它能夠通過促進細胞凋亡和改善抗腫瘤免疫反應(yīng)，讓腫瘤細胞對化學(xué)放射療法（CRT）更為敏感朽基。將xevinapant加入到常用的CRT治療方案中布隔，已經(jīng)在多種癌癥類型中顯示出可喜的效果。

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2020年2月底基于xevinapant在2期臨床試驗中的結(jié)果稼虎，獲得了FDA授予的頭頸部鱗狀細胞癌突破性療法認定衅檀。結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)護理之外添加xevinapant敬挂，在18個月后倾氮，顯著提高患者疾病的局部控制率。在隨訪時間為2年時永韭，與標(biāo)準(zhǔn)護理相比英甜，添加xevinapant將疾病進展和死亡風(fēng)險降低63%（HR=0.37， 95% CI：0.18徊押，0.76埃灿；p=0.0069）。在隨訪時間為3年時呢旋，xevinapant將患者死亡風(fēng)險降低51%绝开。

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Xevinapant在2期臨床研究中積極的長期療效表明，IAP拮抗劑有可能成為治療頭頸癌的一種變革性方法奸先。

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迄今剑督，全球領(lǐng)域針對IAP蛋白靶點尚無獲批藥物，已進入臨床研究階段的IAP小分子抑制劑除了xevinapant币芽，還有GDC-0152菠食、LCL161、Birinapant（TL32711）以及開頭提到的APG-1387铺坞。

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GDC-0152

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GDC-0152 是由基因泰克公司研發(fā)的第1 個進入臨床試驗的IAP 單體抑制劑起宽，與XIAP-BIR3、ML-IAP-BIR3济榨、cIAP1-BIR3 和cIAP2- BIR3 結(jié)合的IC50分別為28坯沪、14、17 和43 nmol?L-1擒滑，對cIAP1-BIR2 和cIAP2-BIR2 的親和力較低腐晾。在體內(nèi)研究中，研究人員對荷有人乳腺癌腫瘤的小鼠經(jīng)口使用GDC-0152丐一，每周給藥1 次藻糖，每次按照體質(zhì)量給藥劑量為10 mg·kg-1 或者以上淹冰，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤顯著縮小巨柒，且小鼠對藥物耐受性良好樱拴。研究人員追蹤研究了鼠、犬洋满、猴血液中GDC-0152 濃度晶乔，模擬研究人體對于此藥的快速吸收和代謝機制。在一項考察藥物安全性的Ⅰ期臨床研究（NCT00977067）中居然，患有各種類型癌癥的36 例受試者接受本品靜脈輸液奖肋，給藥劑量為0.049~1.48 mg ·kg-1，每日1 次郑喊，連續(xù)14 d遣拔。藥動學(xué)結(jié)果顯示其藥物濃度與劑量呈線性關(guān)系。實驗結(jié)果與研究人員的預(yù)料完全一致阎臂，為進一步進行本品的臨床研究提供了重要參考嘶刚。

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LCL161

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LCL161 是由諾華公司研發(fā)的一種IAP 單體抑制劑，主要作用于XIAP贺勿、cIAP1 和cIAP2盲赚。在一項由實體瘤患者參加的Ⅰ期臨床試驗（NCT01098838）中，53 例受試患者接受LCL-161 口服治療（10~3 000 mg · m-2肛英，用藥1 d膘椿，停藥6 d），21 d 為1 個療程林索，研究結(jié)果顯示笙隙，LCL-161 的最大耐受劑量（MTD）為1 800 mg · m-2，3例患者（6 %）出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS）坎缭，也是唯一出現(xiàn)的劑量限制性毒性（DLT）竟痰。此外還有一些常見但不嚴(yán)重的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐掏呼、乏力和厭食） 坏快。目前，LCL161的多項臨床研究正在進行中憎夷。

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Birinapant（TL32711）

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Birinapant 是由美國Tetralogic 制藥公司研發(fā)的一種IAP 二聚體抑制劑莽鸿。在一項birinapant 聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)性/難治性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗（NCT01188499）中，51 例受試患者根據(jù)KRAS 基因分類分為KRAS-MT(突變) 組和KRAS-WT（野生） 組拾给。在第1 個療程內(nèi)祥得，患者隨機分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（5.6 mg · m-2）和伊立替康（350mg · m-2）+ birinapant （11mg · m-2）靜脈輸液治療。在第2 個療程內(nèi)蒋得，birinapant 劑量進一步增加级及，22 mg ·m-2 為最大耐受劑量乒疏，在35 mg · m-2 下出現(xiàn)劑量限制性毒性。KRAS-MT 組患者分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（5.6~22mg · m-2）饮焦、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg · m-2）治療善薪；KRAS-WT 組患者分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（11~22mg· m-2）、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg· m-2）治療甫蚊。