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上周末遵岩，禮來公司（Eli Lilly and Company）在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了其阿爾茨海默参蚓伞（AD）抗體療法donanemab的2期臨床試驗詳細結果账磺。這一結果得到業(yè)界的廣泛關注司型，因為AD藥物開發(fā)的歷史上辆影，多個在研療法已經(jīng)在后期臨床試驗中“折戟沉沙”绿相。然而去年扔缭，渤嚼堵埂（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的抗β淀粉樣蛋白（β-amyloid）抗體療法aducanumab在3期臨床試驗中獲得突破矩允，目前它正在接受美國FDA的審評，有可能在今年夏天獲得回復贰往。

Donanemab同樣是一款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法赵椰，與aducanumab在作用機制上有很多相似之處。“淀粉樣蛋白”假說作為AD疾病發(fā)生最重要的假說之一伊厉，由于近年來靶向療法在臨床試驗階段的挫折也受到了很多懷疑姜钳。繼aducanumab之后，donanemab的積極臨床結果有望進一步激勵基于靶向淀粉樣蛋白的療法開發(fā)形耗。今年哥桥，藥明康德內容團隊將為讀者詳細解讀donanemab的臨床試驗結果，以及這些結果對AD療法開發(fā)帶來的啟示激涤。

Donanemab達到2期臨床試驗主要終點

在這項2期臨床試驗中拟糕，總計257名早期AD患者隨機接受了donanemab或安慰劑的治療。研究人員使用了一種稱為整合阿爾茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）的評估指標來對患者的認知能力和日常生活能力進行綜合的評估昔期。在接受治療76周之后已卸，評分結果表明，接受donanemab治療的患者iADRS評分降低幅度比安慰劑組減少了32%（p=0.04），達到了試驗的主要終點累澡。這意味著接受donanemab治療患者的認知和日常生活能力的衰退速度得到緩解梦抢。

▲接受donanemab治療的AD患者iADRS評分降低速度比安慰劑組慢（圖片來源：參考資料[1]）

同時，正電子掃描（PET）成像顯示愧哟，donanemab能夠迅速清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積奥吩。在接受治療6個月后，40%患者的PET檢測呈陰性蕊梧，意味著他們大腦中淀粉樣蛋白沉積的水平和健康人沒有顯著區(qū)別划搓。在接受治療18個月之后，68%的患者達到了PET檢測為陰性的水平配亮。

▲Donanemab顯著清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積（圖片來源：參考資料[1] ）

此外验脐，在多個檢測認知能力和日常生活能力的次要終點方面，donanemab也表現(xiàn)出延緩認知能力和日常生活能力衰退的相同趨勢增荐。

此前织活，多種靶向淀粉樣蛋白的在研療法在臨床試驗中的表現(xiàn)并不理想，那么donanemab在2期臨床試驗的成功能夠給我們帶來什么啟示贯森？

大幅度降低大腦中淀粉樣蛋白沉積是減輕癥狀的關鍵稼那？

“淀粉樣蛋白假說”（amyloid hypothesis）指出，AD的起因是由于患者大腦中的淀粉樣蛋白前體（APP）被切割產(chǎn)生淀粉樣蛋白（Aβ）沛目，這些Aβ單體會不斷聚集生成2聚體搞吱，寡聚體，最終形成淀粉樣蛋白沉積莲赐。

雖然目前有多種靶向淀粉樣蛋白的在研療法硼县，但是它們的作用機制不同：例如靶向BACE的抑制劑旨在減少APP被切割而生成Aβ單體，它們可能在降低Aβ單體方面有更好的效果愧杯，但是并不一定能夠有效清除已經(jīng)形成的淀粉樣蛋白沉積涎才。而靶向可溶性淀粉樣蛋白的抗體療法雖然可以通過與淀粉樣蛋白結合，幫助將它們從血液和大腦中清除力九，但是在治療劑量范圍內耍铜，能夠與Aβ單體結合的單克隆抗體在與淀粉樣蛋白沉積結合之前，已經(jīng)與血液和腦脊液中的Aβ單體和寡聚體結合跌前，導致它們無法再和淀粉樣蛋白沉積相結合棕兼。

▲Donanemab旨在特異性地與大腦中的淀粉樣蛋白沉積相結合，從而促進它們的清除（紅框標準的位置抵乓，圖片來源：參考資料[3]）

Donanemab與在大腦的淀粉樣蛋白沉積中的特定Aβ亞型結合伴挚，從而能夠跳過血液中Aβ單體的阻礙，與大腦中的淀粉樣蛋白沉積特異性結合灾炭，加快它們的清除茎芋。這種作用機理與渤健公司的aducanumab的作用機理非常類似。而且，渤健的3期臨床試驗結果也顯示田弥，在能夠持續(xù)接受高劑量aducanumab的患者中涛酗，PET檢測發(fā)現(xiàn)他們大腦中淀粉樣蛋白水平降低幅度更大，而且這些患者中的認知能力下降的速度也得到了更為顯著的延緩安仁。

這些結果可能意味著居鸳，靶向淀粉樣蛋白的在研療法此前效果不佳，可能是因為它們還未能把大腦中的淀粉樣蛋白沉積降低到足夠低的水平吠童。

基于這一理念常彰，羅氏（Roche）已經(jīng)開展兩項3期臨床試驗，在早期AD患者中檢驗高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果输奢。這款單克隆抗體傾向于與大腦中聚集的Aβ蛋白結合盼涵，通過募集小膠質細胞和激活的巨噬細胞，降解淀粉樣蛋白沉積屉韧。該公司還開發(fā)了“大腦穿梭”技術彤擒，能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障，從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積垢雨。

在合適的時間給合適的患者使用合適的療法

AD是一個發(fā)病時間長達數(shù)十年的疾病，在患者出現(xiàn)認知能力下降的臨床癥狀之前10多年敛旗，淀粉樣蛋白沉積已經(jīng)在患者大腦中出現(xiàn)辐践。AD患者群體是一個異質性非常強的群體，每位患者的疾病進展速度库说、疾病發(fā)展階段狂鞋、以及影響疾病發(fā)展的原因都各不相同。因此也可以想象潜的，靶向淀粉樣蛋白沉積的療法只會對一部分患者產(chǎn)生療效骚揍。

圖片來源：123RF

在今年的藥明康德全球論壇上，哈佛大學醫(yī)學院的Rudolph Tanzi教授就指出啰挪，治療AD需要在“合適的時間給合適的患者使用合適的療法”信不。在疾病早期出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積時，使用清除沉積的療法可能會產(chǎn)生效果亡呵，然而在大腦已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)炎癥之后抽活，單純清除淀粉樣蛋白沉積可能效果不佳，因為這時候神經(jīng)炎癥造成的大腦神經(jīng)細胞的死亡锰什，可能比淀粉樣蛋白沉積更為嚴重下硕。

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這好比在治療COVID-19時梭姓，在最初感染新冠病毒后使用抗病毒療法或中和抗體療法能夠取得良好的效果，但是患者一旦病情嚴重到已經(jīng)住院，抑制身體中的過度炎癥反應就成了挽救生命的當務之急驱请，在這時候單純消滅病毒也無法起到很好的治療效果庵伙。

Donanemab和aducanumab的臨床試驗的共同特點是使用生物標志物來篩選接受治療的患者人群。在aducanumab的臨床試驗中是菇，研究人員使用PET檢測出的淀粉樣蛋白沉積程度來篩選接受治療的患者哆沽。而在donanemab的臨床試驗中，研究人員不但使用PET檢測淀粉樣蛋白沉積枣肚，還用類似手法檢測了患者大腦中的 tau蛋白水平贬嚷。Tau蛋白與淀粉樣蛋白沉積一樣，是患者大腦中的標志性特征丐鸽，它的出現(xiàn)一般比淀粉樣蛋白沉積要晚汇光，與患者認知水平下降的相關性更為密切。在donanemab的臨床試驗中郊男，研究人員沒有選擇tau蛋白水平太高的患者旱谐，因為這些患者的疾病可能已經(jīng)進入到更為后期的階段。這時候單純降低淀粉樣蛋白水平孵堪，可能效果不佳撤防。