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來源：美中藥源 ? ?2017-2-23

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Trevena宣布其突破性藥物势篡、偏愛型阿片受體激動劑oliceridine在兩個三期臨床達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)宇驾。在這兩個叫做APOLLO-1?和APOLLO-2三期臨床中呵俏，拇囊外翻和腹壁整形患者手術(shù)后使用靜脈滴注oliceridine止痛效果顯著優(yōu)于安慰劑畜伐，達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)灼伤。但在關(guān)鍵的二級終點(diǎn)覆霹、即比嗎啡耐受性的提高Oliceridine表現(xiàn)平常交掌。Oliceridine雖然獲得FDA突破性藥物地位榴栏、并達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)，但投資者期待值更高痒拧。?Trevena股票今天暴跌40%泌绩。

【藥源解析】：一個突破性藥物達(dá)到兩個三期臨床的一級終點(diǎn)，但廠家股票幾乎被腰斬這種情況并不多見宵蕉。嗎啡雖然止痛效果很好酝静，但呼吸抑制和惡心嘔吐急性副反應(yīng)令其使用受到限制。長期使用便秘和成癮更是老大難問題羡玛，但在手術(shù)止痛相對次要别智。嗎啡是人類最早發(fā)現(xiàn)的藥物之一，現(xiàn)代新藥研發(fā)體系建立后最早的工作之一就是找到保留嗎啡止痛活性稼稿、但沒有這些副作用的嗎啡代替藥物薄榛。90年代發(fā)現(xiàn)阿片受體有mu、kappa让歼、delta三個亞型敞恋，但基因敲除顯示mu受體既負(fù)責(zé)止痛，但也是成癮的原因谋右，令亞型選擇性阿片激動劑成為一個前景暗淡的策略耳舅。

后來發(fā)現(xiàn)不同激動劑激活mu受體會激活不同的次級信使通路，從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)倚评。Oliceridine（原名TRV130）就是根據(jù)這個原理設(shè)計的。這個所謂偏愛性配體可以選擇性激活G-蛋白通路条嚼，而對arrestin通路幾乎沒有影響洲猿。在動物實(shí)驗(yàn)中Oliceridine確實(shí)比嗎啡副作用更低。前年Oliceridine在一個二期臨床試驗(yàn)中顯示和嗎啡一樣的止痛療效齿贡，但嚴(yán)重副作用卻比嗎啡低很多村会。53%的嗎啡組病人發(fā)生換氣不足、惡心饮乃、嘔吐等不良反應(yīng)泌拐，Oliceridine組只有15-31%病人出現(xiàn)這些反應(yīng)。

所以投資者期待Oliceridine能在注冊臨床試驗(yàn)中重復(fù)這些早期觀察刀饥。但今天公布的結(jié)果只有最低劑量的oliceridine顯示比嗎啡呼吸抑制更輕微威球，而只有最高劑量的oliceridine顯示比嗎啡止痛更有效。投資者顯然期待能有一個劑量療效和耐受性都優(yōu)于嗎啡蒙拜，否則沒必要使用價格更高的oliceridine蜓浦。Oliceridine三個劑量組病人使用止吐藥均比例均低于嗎啡組（因此嘔吐頻率類似），但如果這種短期不良反應(yīng)能用便宜止吐藥控制误撤，新藥的價值就有限了绳拧。

Oliceridine發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示這個化合物的確選擇性非常好壹店，不僅沒有激活mu受體的arrestin通路，在120多個常見脫靶蛋白中都沒有顯著活性芝加。所以今天這個結(jié)果可能說明偏愛型激動劑這個假說有問題硅卢。當(dāng)然Oliceridine選擇性可能沒有報道的那么高，雖然躲開了arrestin通路但有其它脫靶副作用藏杖。Oliceridine和這個項(xiàng)目的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)很接近将塑，而那個先導(dǎo)物是一個來路不明的免疫調(diào)節(jié)劑。

Oliceridine起效比嗎啡快制市，這可能作為一個賣點(diǎn)抬旺。但Oliceridine的這兩個市場本來就很小，Trevena又沒找到一個真正的優(yōu)勢劑量祥楣，所以投資者大怒开财。嗎啡首次分離時電燈還沒問世，但200年來只被模仿從未被超越也是制藥史上的一個奇跡误褪。