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引言

2022 年4月19日，葛蘭素史克公司（GSK）宣布项栈，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了daprodustat 的新藥申請（NDA）兆解，這是一種口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），擬用于慢性腎病（CKD）貧血患者的治療。FDA對該申請指定的PDUFA的行動日期為2023年2月1日。

Daprodustat和HIF-PHI

Daprodustat是基于2019諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)“細(xì)胞如何感知和適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)”開發(fā)的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。該藥已在日本獲得批準(zhǔn)（商品名Duvroq）着届，并在今年3月由歐洲藥品管理局（EMA）受理了營銷授權(quán)申請（MAA），目前該申請?zhí)幱趯彶橹嘘趋ⅰIF膊许，即“缺氧誘導(dǎo)因子”，由1個(gè)氧易感亞單位α（活性部分）和1個(gè)結(jié)構(gòu)性亞單位β（惰性部分）組成支捍。當(dāng)氧氣含量充足時(shí)拭秃，在HIF-PHD（低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶）的作用下，HIF-α脯氨酰羥化并被pVHL識別并降解抗稿，此時(shí)細(xì)胞中HIF-1α含量很低蔓献。當(dāng)氧含量低時(shí)，PHD2失活基公，細(xì)胞中的HIF-1α的含量增加幅慌，進(jìn)入細(xì)胞核并與亞單位β結(jié)合形成二聚體，調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素（EPO）基因以及其他缺氧代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄轰豆，幫助細(xì)胞應(yīng)對缺氧環(huán)境胰伍。

而缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可以在細(xì)胞氧分壓正常的情況下，可逆地抑制HIF-PHD活性酸休，從而短暫抑制HIF-α降解骂租，促使相關(guān)缺氧代謝基因的表達(dá)。對于CKD患者而言斑司，機(jī)體供氧能力降低的同時(shí)渗饮，細(xì)胞耗氧也在降低，細(xì)胞未感知到明顯缺氧宿刮，因此HIF通路不會自發(fā)激活互站。HIF-PHI就可以在這種情況下幫助CKD貧血患者激活HIF通路，刺激骨髓產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞。

目前全球范圍內(nèi)上市的HIF-PHI藥物很少胡桃，除了daprodustat之外踩叭，還有Akebia/大冢制藥的vadadustat、阿斯利康/FibroGen的roxadustat昵裁。值得注意的是耗亮，roxadustat于2018年12月首先在中國獲得批準(zhǔn)，是全球首個(gè)獲批上市的HIF-PHI勇震，但FDA隨后拒批了roxadustat并要求阿斯利康增加額外的臨床試驗(yàn)。已有的數(shù)據(jù)表明毛师，roxadustat與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理促紅細(xì)胞生成素療法相比尼摩，帶來的死亡、血栓族江、嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)更高惜荐，vadadustat也遭遇了類似的安全性的質(zhì)疑。而daprodustat在臨床數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出的更好的安全性站号，可能會幫助daprodustat更順利地獲得FDA的批準(zhǔn)用缔。

ASCEND III期臨床試驗(yàn)

此次daprodustat的NDA基于ASCEND III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃的積極結(jié)果，其中包括評估daprodustat治療各種CKD貧血的有效性和安全性的五項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)尔减，均在非透析和透析患者中達(dá)到了其主要療效和安全性終點(diǎn)赠粘。這些試驗(yàn)表明，在每項(xiàng)關(guān)鍵研究中缓艳，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）相比校摩，daprodustat可改善和/或維持血紅蛋白 (Hb) 在目標(biāo)水平 (10-11.5 g/dL)，且不會增加主要不良心血管事件 (MACE) 阶淘。

關(guān)于慢性腎惭梅浴（CKD）貧血

以腎功能進(jìn)行性喪失為特征的CKD是一項(xiàng)日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。而貧血是 CKD 的一種重要且常見的并發(fā)癥溪窒，貧血不僅在CKD人群中發(fā)病率高坤塞，而且貧血的發(fā)生率隨腎功能的下降逐漸增加，當(dāng)CKD患者進(jìn)人第5期時(shí)貧血已非常普遍澈蚌。

英文原文：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-food-and-drug-administration-accepts-new-drug-application-for-daprodustat/

參考來源：

[1] GSK官網(wǎng)

[2] Singh A, et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Not Undergoing Dialysis. N Engl J Med. 2021; 385:2313-2324.

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 | NobelPrize.org

[4] 腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2014修訂版）