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小核酸藥猶如二十年前的抗體藥呀打，方興未艾鉴分。

近日，全球領(lǐng)先的 RNAi 療法公司 Alnylam（納斯達(dá)克：ALNY）宣布 FDA 已批準(zhǔn)公司一款新的 siRNA 療法——Amvuttra（vutrisiran）惧蛹，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)豺己荨（hATTR-PN）。這是全球第5款獲批上市的 siRNA 療法弥败。

hATTR 是一種罕見(jiàn)的反腺、遺傳性的、快速進(jìn)展的致命疾病，具有衰弱性多發(fā)性神經(jīng)病的表現(xiàn)聊浊，目前幾乎沒(méi)有治療的選擇薄好。Amvuttra 是一種雙鏈小干擾RNA（siRNA），靶向突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）信使RNA（mRNA）斩缘，Alnylam利用其增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc 偶聯(lián)遞送平臺(tái)設(shè)計(jì)唁底，增加了該療法的效力和代謝穩(wěn)定性。

此次 Amvuttra 的獲批是基于3期臨床研究 HELIOS-A 9個(gè)月的積極結(jié)果：患者在接受治療9個(gè)月后泳隶，Amvuttra 治療組的 mNIS+7評(píng)分（評(píng)估神經(jīng)病障礙的評(píng)分）與基線相比降低2.2點(diǎn)（意味著癥狀改善）他幢，而外部對(duì)照組評(píng)分增加14.8點(diǎn)（意味著癥狀惡化，p<0.0001）灭大；9個(gè)月時(shí)订咆，50%的患者與基線相比癥狀得到改善；另外柬泽，在第9個(gè)月時(shí)慎菲，Amvuttra 治療組達(dá)到了研究中的所有次要終點(diǎn)，并且在第18個(gè)月時(shí)锨并，療效效果和第9個(gè)月時(shí)保持一致露该；在安全性方面，沒(méi)有發(fā)生與藥物相關(guān)的停藥或死亡事件第煮，最常報(bào)告的不良事件（AE）包括關(guān)節(jié)痛（11%）解幼，呼吸困難（7%）和維生素A減少（7%）。在5例患者中報(bào)告了注射部位反應(yīng)（ISRs）（4%）包警，并且都是輕度和短暫的撵摆。

綜上，整體結(jié)果顯示：該療法改善了多發(fā)性神經(jīng)病的體征和癥狀害晦，超過(guò)50%的患者病情得到了逆轉(zhuǎn)或停止特铝。

siRNA 療法

siRNA 是一種具有雙鏈 RNA 的寡核酸，含有19~21個(gè)堿基對(duì)篱瞎。在生物體中苟呐，siRNA 介導(dǎo)的 RNA 干擾（RNAi）所引起的基因沉默痒芝，是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控方式遥局，其可特異性引發(fā)靶 mRNA 降解，抑制基因表達(dá)肛精。

1998年莽烫，斯坦福大學(xué)的 Andrew Fire 和馬薩諸塞大學(xué)的 Craig Mello 發(fā)現(xiàn)了 siRNA 的基因沉默機(jī)制，并因?yàn)楂@得了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)炬山。

此后到2011年汉渣，全球掀起了一股 siRNA 研發(fā)浪潮。

與化學(xué)藥或抗體相比，siRNA 的首要優(yōu)點(diǎn)在于平臺(tái)特性赶匣。只需重新排列四種核苷酸A捕诲、G、C卿怀、T（U）的順序卿裙，就可以快速開發(fā)出成新的藥物，同時(shí)其篩選和開發(fā)耗時(shí)遠(yuǎn)小于化藥和抗體藥镣凯。

另外外卷，和通常藥物靶向下游的蛋白質(zhì)不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA痹筛。所以它能夠靶向很多小分子和單抗無(wú)法成藥的靶點(diǎn)莺治，比如 AAT、 APOC3帚稠、 DMPK谣旁、 HTT 以及幾十種三核苷酸重復(fù)疾病（trinucleotide repeat disorders）的靶點(diǎn)翁锡。

然而 siRNA 藥物的開發(fā)并不一帆風(fēng)順蔓挖。早期，siRNA 存在很多問(wèn)題：如難以穿過(guò)細(xì)胞膜馆衔，易被核酸酶降解瘟判、易被肝腎清除等。這導(dǎo)致了眾多制藥公司如羅氏角溃、默沙東拷获、諾華、輝瑞等相繼退出該領(lǐng)域减细。

但熱潮退去匆瓜，全球仍有 Alnylam 這類專注于 siRNA 藥物研發(fā)的公司堅(jiān)持不懈，經(jīng)過(guò)多年的沉淀顷床，走在了這一領(lǐng)域的最前沿跪悼。

siRNA 上市及在研企業(yè)

截止目前，全球已上市5款 siRNA 療法脸榔，這些療法均由 Alnylam 開發(fā)或參與開發(fā)蚊来，siRNA 療法市場(chǎng)幾乎被 Alnylam 壟斷，這為公司帶來(lái)了相當(dāng)豐厚的經(jīng)濟(jì)收入汗歧。

2021年 Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入實(shí)現(xiàn)6.62億美元逢君，同比增長(zhǎng)83%，2022年第一季度惶嗓，Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入為1.87億美元蒲妹，同比增長(zhǎng)38%驻丁；不過(guò)在單品銷售上，均與2021年Q4相比有所減少块透。

聚焦國(guó)內(nèi)臊渴，目前暫無(wú) siRNA 藥物上市，大多處于均臨床和臨床前研究階段巍碍，代表企業(yè)有蘇州瑞博剖毯、圣諾制藥、舒泰神教馆、舶望制藥逊谋、西安榮清暢等。

其中圣諾制藥是我國(guó)第一家小核酸藥上市公司土铺，目前已建立國(guó)內(nèi)首家多肽核酸納米藥物創(chuàng)新基地胶滋。公司在 RNAi 遞送平臺(tái)上具有深厚的積累，除了擁有肝向遞送的新型的 GalNAc RNAi 遞送平臺(tái) GalAhead 和 PDov悲敷，還有獨(dú)創(chuàng)的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒導(dǎo)入技術(shù)（PNP）究恤；PNP 可觸達(dá)除肝臟外眾多靶向器官且可同時(shí)攜帶多個(gè)靶向 siRNA，讓其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng)后德，可以提高 RNAi 的藥物療效部宿。

另外，瑞博生物 SR061 是目前國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較快的的小核酸藥物瓢湃，用于治療急性非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變理张；2021年4月成立的舶望制藥專注于 siRNA 藥物的開發(fā)，在去年完成由杏澤資本獨(dú)家領(lǐng)投的天使輪融資后绵患，3個(gè)月前又完成了超4億元人民幣的A輪融資拔馆。

小核酸藥猶如二十年前的抗體藥，方興未艾图瘾。龍頭企業(yè) Alnylam 近年的優(yōu)異成績(jī)充分印證 siRNA 是未來(lái)創(chuàng)新藥的黃金賽道之一勇剃。但現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)原研藥市場(chǎng)都尚未成熟，核酸藥研發(fā)基礎(chǔ)更是單薄赏晃，盡管人才技術(shù)團(tuán)隊(duì)還有在研產(chǎn)品看起來(lái)欣欣向榮好佃，但經(jīng)驗(yàn)值極其匱乏，產(chǎn)業(yè)鏈也尚未完善施司，各地已經(jīng)爭(zhēng)相布局謀劃核酸藥這一新興領(lǐng)域毫胎。

原文鏈接：https://www.businesswire.com/news/home/20220603005487/en/Alnylam-Announces-FDA-Approval-of-AMVUTTRA%E2%84%A2-vutrisiran-an-RNAi-Therapeutic-for-the-Treatment-of-the-Polyneuropathy-of-Hereditary-Transthyretin-Mediated-Amyloidosis-in-Adults