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2022年8月1日顿豹，堿基編輯公司 Beam Therapeutics 宣布其BEAM-201的IND申請(qǐng)被FDA暫停嘀回。在一個(gè)月后歌豺，Beam公司披露了FDA作出這一決定的更多信息辜辰。

日前觉鼻，F(xiàn)DA正式向Beam公司發(fā)送了臨床暫停的信函，F(xiàn)DA要求Beam公司進(jìn)一步提供：

1亭饵、來自基因組重排評(píng)估的額外對(duì)照數(shù)據(jù)卿堂；

2、對(duì)某些脫靶編輯實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步分析

3髓废、細(xì)胞因子非依賴性生長(zhǎng)試驗(yàn)的額外對(duì)照數(shù)據(jù)巷懈；

4、更新的研究者手冊(cè)慌洪，其中包括有關(guān)任何新的非臨床研究的信息顶燕。

從上述要求來看，FDA對(duì) BEAM-201 療法的擔(dān)憂是多么方面的冈爹，其中包括了對(duì)Beam公司的堿基編輯技術(shù)本身的潛在風(fēng)險(xiǎn)和脫靶性的擔(dān)憂涌攻。而Beam公司將在今年第四季度完成所需的研究并提交完整答復(fù)。

除了要解決FDA提出的問題外枪蜕，Beam公司還在報(bào)告中表示鹊尤，需要進(jìn)行比預(yù)期更多的基因編輯才能實(shí)現(xiàn)異體CAR-T細(xì)胞療法。這也意味著Beam公司今年將不再推進(jìn)其另一款CAR-T療法進(jìn)入臨床农泊。

需要指出的是衣剂，雖然基于基因編輯的CAR-T細(xì)胞療法受挫，但Beam公司仍將繼續(xù)推動(dòng)兩款基因編輯療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)碰蚂，分別是BEAM-101（治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血）和BEAM-102（治療鐮狀細(xì)胞簿伞）。

BEAM-201是Beam Therapeutics開發(fā)的基于胞嘧啶堿基編輯（Cytosine Base Editor竣楼，CBE）的針對(duì)CD7靶點(diǎn)的四重堿基編輯CAR-T細(xì)胞療法送服，該療法專為同種異體CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)。

今年6月份亲堂，該療法向FDA提交了治療復(fù)發(fā)或難治性T-ALL（急性T淋巴細(xì)胞白血擦渡肌）和其他CD7陽性惡性腫瘤的治療效果，這也是首個(gè)同時(shí)編輯了4個(gè)基因的CAR-T療法假棉。

2017年10月踢漏，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞療法上市，人類進(jìn)入細(xì)胞治療時(shí)代秸抚，CAR-T細(xì)胞療法在血液類癌癥中取得了很好的臨床效果速和。

目前，已上市的幾款CAR-T細(xì)胞療法都是使用來自癌癥患者自身的自體T細(xì)胞剥汤，自體細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)在于能夠在患者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用颠放，且不產(chǎn)生排異反應(yīng)排惨，但該方法也存在著許多局限性，自體細(xì)胞療法耗時(shí)長(zhǎng)碰凶，一些急性白血病患者沒有足夠時(shí)間等待暮芭，此外，許多嚴(yán)重患者本身沒有足夠的T細(xì)胞用于工程化改造欲低。

因此辕宏，由健康捐贈(zèng)者來源的T細(xì)胞構(gòu)建的CAR-T可以避免上述問題，并可能開發(fā)出“現(xiàn)貨型” CAR-T產(chǎn)品砾莱。但實(shí)際上瑞筐，讓身體“相信來自別人的細(xì)胞”并非易事，這需要對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行額外的修飾腊瑟，以防止移植物抗宿主簿奂佟（GvHD）以及身體對(duì)CAR-T細(xì)胞的排斥。

目前已經(jīng)有不少研究及一些臨床試驗(yàn)使用CRISPR-Cas9基因編技術(shù)來構(gòu)建同種異體的“現(xiàn)貨型” CAR-T細(xì)胞僚尚。但其中一個(gè)需要特別注意的問題是骂妻，CRISPR-Cas9依賴于DNA雙鏈斷裂（DSB）來發(fā)揮基因編輯作用，這可能會(huì)導(dǎo)致許多意料之外的后果原堂，從而影響這種方式生產(chǎn)的“現(xiàn)貨型” CAR-T的實(shí)用性篡氯、安全性和獲批。

2022年5月16日斗退，堿基編輯公司 Beam Therapeutics 與美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院合作即耕，在血液學(xué)頂級(jí)期刊 Blood 發(fā)表了題為：Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL 的研究論文。

該研究使用胞嘧啶堿基編輯（Cytosine Base Editing菠昼，CBE）構(gòu)建了針對(duì)CD7靶點(diǎn)的四重堿基編輯CAR-T細(xì)胞——7CAR8泰涡，專為同種異體CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)。并在臨床前動(dòng)物模型中證實(shí)了7CAR8對(duì)復(fù)發(fā)或難治性T-ALL（急性T淋巴細(xì)胞白血财参小）和其他CD7陽性惡性腫瘤的治療效果。

據(jù)悉蜓呀，這也是首個(gè)同時(shí)編輯了4個(gè)基因的CAR-T療法糜曲，目前這款療法已進(jìn)行IND申報(bào)，將在今年下半年開展人體臨床試驗(yàn)避诽。

堿基編輯（Base Editing）是由劉如謙（David Liu）等人開發(fā)并逐步擴(kuò)展龟虎、完善的一種新興基因編輯技術(shù)，堿基編輯能夠在特定點(diǎn)以高精度和高效率對(duì)單個(gè)堿基對(duì)進(jìn)行編輯沙庐，且不依賴DNA雙鏈斷裂（DSB）鲤妥，因此被認(rèn)為相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。

2018年拱雏，劉如謙棉安、J. Keith Joung 和張鋒等人聯(lián)合創(chuàng)立了 Beam Therapeutics底扳，致力于將堿基編輯技術(shù)應(yīng)用于疾病治療。該公司于2020年2月在納斯達(dá)克上市贡耽。

為了確定基于堿基編輯的CAR-T在臨床上是否可行衷模，Beam Therapeutics 與費(fèi)城兒童醫(yī)院的癌癥專家Caroline Diorio研究員合作，驗(yàn)證基于堿基編輯的現(xiàn)貨型CD7-CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)或難治性急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）的安全性和效果蒲赂。

該療法使用的靶點(diǎn)為CD7阱冶，它在絕大多數(shù)T-ALL細(xì)胞（95%）中高表達(dá)，然而滥嘴，健康 T 細(xì)胞同樣也表達(dá)CD7能眠，這就會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞在殺傷T-ALL的同時(shí)，也會(huì)自相殘殺捍陌。

為了避免CAR-T細(xì)胞的自相殘殺糖窃，Beam通過堿基編輯，敲除CAR-T細(xì)胞表面的CD7陆宝。同時(shí)敲除TRAC（T細(xì)胞受體α恒定區(qū)）众抽，清除T細(xì)胞表面受體，避免移植物抗宿主部幼础（GvHD）尺桅，敲除CD52，避免患者對(duì)CAR-T細(xì)胞的排異反應(yīng)却坦，還敲除了PD-1裂瘤，提高CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性的持久性。從而成功構(gòu)建了7CAR8殃练。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示薇雳，平均92.9%的T細(xì)胞在四個(gè)預(yù)期目標(biāo)位點(diǎn)進(jìn)行了堿基編輯，81.4%的在四個(gè)位點(diǎn)都進(jìn)行堿基編輯的T表達(dá)了CAR結(jié)構(gòu)扫皱。

與CRISPR-Cas9不同足绅，胞嘧啶堿基編輯（CBE）沒有影響T細(xì)胞增殖，也不會(huì)導(dǎo)致異常的DNA損傷反應(yīng)通路激活或?qū)е露嘀鼐庉嫼蟮募?xì)胞核型異常韩脑。

在多項(xiàng)體內(nèi)和體外臨床前研究中氢妈，研究團(tuán)隊(duì)觀察到7CAR8高度活躍，對(duì)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血捕味唷（T-ALL）非常有效首量，能夠高效清除小鼠體內(nèi)癌細(xì)胞并顯著延長(zhǎng)生存期。

總的來說进苍，這些臨床前研究顯示加缘，胞嘧啶堿基編輯（CBE）是一種很有前途的技術(shù)，基于CBE開發(fā)的四重編輯CAR-T細(xì)胞7CAR8觉啊，具有治療復(fù)發(fā)或難治性急性T淋巴細(xì)胞白血布鸷辍（T-ALL）潛力沈贝。該療法還具有治療其他CD7陽性惡性腫瘤的潛力，例如急性髓細(xì)胞白血彩唇（AML）缀程、T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤（TLBL）等。

這項(xiàng)研究也為開發(fā)“現(xiàn)貨型 ”CAR-T療法指明了方向箍伏。

Beam 研發(fā)管線

Beam 的研發(fā)管線可分為4類裤狱，分別是體外造血干細(xì)胞療法、體外T細(xì)胞療法揪馅、體內(nèi)LNP療法殃秽、AAV療法。

體外造血干細(xì)胞療法：共有2款瞳州，分別是治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血的BEAM-101瞬拆，以及治療鐮狀細(xì)胞病的BEAM-102。這兩款療法均已IND申報(bào)寒护，其中BEAM-101已于近日完成了首個(gè)患者的臨床給藥削父。

體外T細(xì)胞療法：共有2款，分別是治療急性T淋巴細(xì)胞白血蔡侗蕖（T-ALL）和CD7陽性急性髓細(xì)胞白血病的BEAM-201朗夺，這是一款CD7靶點(diǎn)的多基因編輯的CAR-T療法。以及一款未命名的治療T細(xì)胞淋巴瘤的CD5靶點(diǎn)的多基因編輯的CAR-T療法汤笋。

體內(nèi)LNP療法：進(jìn)展最快的是BEAM-301背哎，已進(jìn)行IND申報(bào)，該療法是通過LNP將堿基編輯組分以mRNA形式遞送到肝臟砚哗，修復(fù)導(dǎo)致糖原貯積病Ia型（GSDIa）的G6PC基因的R83C點(diǎn)突變龙助。此外，還有與Apellis公司蛛芥，以及與輝瑞公司合作開發(fā)的數(shù)款療法提鸟。

AAV療法：治療Stargardt病，這是一種單堿基突變導(dǎo)致的常染色體陰性遺傳病仅淑，患者因會(huì)出現(xiàn)眼底黃色斑點(diǎn)沽一，中心視力下降。

原文：https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1745999/000095017022017868/beam-20220825.htm