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2022年9月21日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--2022年9月15日增捻，Nature子刊Nature Medicine上發(fā)表了題為“Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus”的研究論文挽晌，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了5例經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后病情得到改善的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者席赂。在長達(dá)17個(gè)月的隨訪中吮铭，沒有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)时迫，并且均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解颅停。

SLE是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，主要影響年輕女性掠拳，全球平均患病率為12~39/10萬癞揉，我國人群患病率為30~70/10萬，居全球第二位溺欧。目前SLE的病因尚未確定喊熟，患者體內(nèi)包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，進(jìn)一步引起T淋巴細(xì)胞減少姐刁、抑制性T細(xì)胞功能降低芥牌、B細(xì)胞過度增生，產(chǎn)生大量針對(duì)dsDNA和其他核抗原的自身抗體聂使，隨后在一系列不同器官引發(fā)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)壁拉，從而導(dǎo)致機(jī)體的多系統(tǒng)損害。

近年來柏靶，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療取得了重大進(jìn)展弃理，但仍沒有完全治愈的手段，并且患者通常需要終身治療铛田。在SLE患者體內(nèi)挂蹦，B細(xì)胞對(duì)DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀出現(xiàn)，因此通過耗竭B細(xì)胞來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡成為了一種可行的治療策略嚣历。理論上來說叼叙，T細(xì)胞可以通過表達(dá)編碼與靶細(xì)胞上特定抗原結(jié)合的CAR激活并殺死B細(xì)胞。

在這篇論文中盟挤，研究人員對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了改造么酪，通過靶向B細(xì)胞表面產(chǎn)生的CD19蛋白來清除產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。

▲ 治療時(shí)間表 圖源：參考資料1

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共招募了5名此前接受過免疫抑制劑治療的紅斑狼瘡患者忘拧，在接受CD19 CAR-T給藥后第9天捏诫，患者體內(nèi)均觀察到了CAR-T細(xì)胞的快速增殖，血液中的循環(huán)T細(xì)胞中有11%-59%都是CAR-T細(xì)胞溃擒。隨后连定，血液中CAR-T細(xì)胞的數(shù)量迅速下降，并且有部分CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠杏洃浶訲細(xì)胞。

另外磁携，接受治療的第2天起褒侧，患者的外周血中的B細(xì)胞完全消失，其他免疫細(xì)胞類型（如CD4+/CD8+T細(xì)胞谊迄、單核細(xì)胞闷供、中性粒細(xì)胞）表現(xiàn)出暫時(shí)性減少，其他白細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速恢復(fù)统诺。

▲ CAR T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增及B細(xì)胞消耗 圖源：參考資料1

接受治療后歪脏，所有患者的癥狀均得到一定程度的改善，并且無需再進(jìn)行傳統(tǒng)治療粮呢。在長期隨訪中婿失，患者沒有接受任何與SLE相關(guān)的藥物治療，研究人員觀察到患者體內(nèi)抗雙鏈DNA抗體（SLE的特異性抗體）消失啄寡，并且自身抗體全面減少豪硅。此外，在平均110±32天后挺物，患者體內(nèi)出現(xiàn)了B細(xì)胞重建懒浮，但沒有觀察到SLE復(fù)發(fā)。

在治療過程中盘胯，5名患者沒有發(fā)生相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變删广，但血液中炎癥因子水平顯著升高，不過患者均沒有或只有輕微的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）咧笔，并且未出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）鉴膝，其中3人出現(xiàn)了發(fā)熱癥狀，均在治療后得到緩解垂票。另外李晾，在短期隨訪中（治療準(zhǔn)備期間到完成CAR-T給藥后）以及B細(xì)胞重建增殖階段都沒有發(fā)生感染。

這些數(shù)據(jù)表明CD19 CAR-T可以有效地消除SLE患者體內(nèi)產(chǎn)生自身免疫抗體的B細(xì)胞育需，實(shí)現(xiàn)無治療緩解恕且，并且治療效果在患者體內(nèi)B細(xì)胞重建后仍然持續(xù)存在，同時(shí)沒有嚴(yán)重副作用發(fā)生阎揪。

從這項(xiàng)研究的結(jié)果來看吩欣，CAR-T細(xì)胞療法為SLE患者提供了一種潛在的治療新選擇，但正如研究人員所表示的海庆，CAR-T療法治療自身免疫性疾病仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)恋瞳，目前的臨床數(shù)據(jù)仍相對(duì)較少，仍需在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行更長時(shí)間的追蹤溃蔫，以確定CAR-T細(xì)胞療法在此情形下的安全性和療效健提。

細(xì)胞療法與自身免疫性疾病

CAR-T療法在腫瘤領(lǐng)域琳猫，尤其是血液瘤領(lǐng)域取得了巨大的成功，十年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)鼓勵(lì)人們尋找CAR技術(shù)的新的和更廣泛的用途私痹，而自身免疫性疾病是僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大藥物市場脐嫂。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是更廣泛類別的自身免疫性疾病的一個(gè)例子，細(xì)胞療法有希望為其提供一種強(qiáng)大的新治療方法紊遵。

目前账千，CAR-細(xì)胞療法在自身免疫性疾病的應(yīng)用，主要有三種策略暗膜。

▲ CAR-細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病策略?圖源：參考資料2

1. CD19/BCMA CAR-T：靶向抗體產(chǎn)生細(xì)胞自身免疫性疾病匀奏，是機(jī)體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，自身抗體或自身效應(yīng)性淋巴細(xì)胞攻擊正常細(xì)胞導(dǎo)致的自身組織器官損傷性疾病桦山。而B細(xì)胞/漿細(xì)胞是自身免疫疾病最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一攒射，包括異常分泌自身抗體，攻擊正常組織器官恒水，或大量分泌TNF、TGF俗耗、INF等炎性分子姑郊，誘導(dǎo)補(bǔ)體反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等。靶向BCMA/CD19的CAR-T細(xì)胞療法可以實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞的耗竭缝聋，從而治療自身免疫性疾病裂膛。

? 2022年8月，由馴鹿生物和信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基侖賽注射液獲批IND废徙，該藥物用于治療AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾步籼啊（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）爵孔。

? 2022年1月藤该，新型細(xì)胞療法公司Kyverna Therapeutics宣布已獲得NIH全球獨(dú)家許可，在Kyverna自體和同種異體CAR-T細(xì)胞療法中神阔，可使用NIH新型CD19 CAR-T構(gòu)建體相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)里状。臨床前數(shù)據(jù)表明，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法可在循環(huán)和組織中誘導(dǎo)深度和完全的B細(xì)胞耗竭吩捞，治療自身免疫性疾病鳞编。

2. CAAR-T：靶向自身抗體CAAR-T使用重組自身抗原替換CAR-T中的scFv，以靶向自身抗體渐扮。

? 2022年9月论悴，Cabaletta Bio宣布即將公布DSG3-CAART在針對(duì)黏膜型尋常型天皰瘡患者的1期臨床試驗(yàn)中的初步數(shù)據(jù)。DSG3-CAART是Cabaletta Bio公司開發(fā)的CAAR-T細(xì)胞療法墓律，旨在選擇性地靶向和殺死產(chǎn)生DSG3抗體的B細(xì)胞膀估，同時(shí)保留對(duì)免疫功能至關(guān)重要的健康B細(xì)胞啊片。尋常型天皰瘡是一種危及生命的皮膚水泡自身免疫性疾病，通常是由橋粒芯糖蛋白3（DSG3）自身抗體引起玖像。

3. CAR-Treg：利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg細(xì)胞療法通過主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式紫谷，抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性捐寥，相較于傳統(tǒng)的免疫抑制笤昨、單抗等藥物，該療法可為自身免疫性疾病患者帶來更大的獲益握恳。在自身免疫性疾病中瞒窒，CAR-Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。

? 2022年1月乡洼，Kyverna Therapeutics宣布完成8500萬美元的B輪融資崇裁，用于加速自身免疫疾病的CAR-T、CAR-Treg開發(fā)扛焊。Kyverna Therapeutics專有的synReg T細(xì)胞平臺(tái)利用合成生物學(xué)波耗，將T細(xì)胞重新編程，生成CAR-Treg細(xì)胞崎绽，這種細(xì)胞可以特異性靶向疾病組織休敛，讓Treg細(xì)胞在疾病組織通過多種免疫抑制機(jī)制，抑制自身免疫性疾病宅殿。

小結(jié)

CAR-T療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)給了這種自身免疫性疾病治愈的希望史糕，但目前接受治療的患者仍然偏少，需要繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)诞书，驗(yàn)證其有效性與安全性锤知，而這些充滿希望的臨床數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了細(xì)胞療法治療更廣泛類別的自身免疫性疾病的潛力。目前快檀，大多數(shù)針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-細(xì)胞療法仍處在較早期的臨床甚至是臨床前研發(fā)的階段贩纵，期待著這些療法能夠在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，為更多患者提供徹底治愈的希望份噪。

參考資料：

1.Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5

2.Santamaria-Alza, Y., Vasquez, G. Are chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) the future in immunotherapy for autoimmune diseases?. Inflamm. Res. 70, 651–663 (2021). https://doi.org/10.1007/s00011-021-01470-1

3.各公司官網(wǎng)

出處：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5