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11月15日朱转，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)公示，諾華（Novartis）啟動一項3期國際多中心（含中國）臨床試驗挫剑，以比較JDQ443與多西他賽治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）受試者的療效和安全性。該研究的中國主要研究者為廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授柱衔。公開資料顯示樊破，JDQ443是一款KRAS G12C共價抑制劑，能夠不可逆地將KRAS G12C鎖定在失活狀態(tài)唆铐。

截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)

KRAS蛋白是細胞生存和生長的重要調(diào)節(jié)蛋白哲戚。它像是一個調(diào)節(jié)細胞生存和生長的“總開關(guān)”奔滑，一旦KRAS被激活后，可以激活多條信號通路顺少，促進細胞的生存舀美、增殖和細胞因子的釋放。研究顯示垃燃，KRAS基因突變是癌癥患者中最常見的致癌基因突變之一。例如漓荞，KRAS基因突變在大約25%的NSCLC患者中出現(xiàn)介然，其中13%的患者攜帶KRAS G12C突變。

諾華公司在研的JDQ443正是一款KRAS G12C共價抑制劑拟卢。根據(jù)2022年4月在Cancer Discovery雜志上發(fā)表的臨床前研究結(jié)果盗晨，JDQ443具有獨特的結(jié)構(gòu)，通過與KRAS G12C的“switch II口袋”結(jié)合绞甥，抑制KRAS G12C的活性献鬼。此外，在臨床前動物模型中帖豫，JDQ443與SHP2抑制劑TNO155聯(lián)用顯示出協(xié)同效應许夺，可以在更低的劑量達到更好的效果。

▲JDQ443的設計和與KRAS結(jié)合的模式（圖片來源：參考資料[2]）

根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺镜伪，諾華此次啟動的是一項隨機扼褪、對照、開放性粱栖、3期研究话浇，受試者均為存在KRAS G12C突變的局部晚期IIIB/IIIC期（且不符合根治性放化療或完全手術(shù)切除的條件）或IV期NSCLC患者。該研究主要終點指標為無進展生存期（PFS）闹究，次要終點指標有總緩解率（ORR）幔崖、疾病控制率（DCR）、反應時間（TTR）渣淤、中位持續(xù)緩解時間（DOR）赏寇、至第二次客觀疾病進展時間（PFS2）、不良事件等价认。該研究計劃在全球47家研究中心開展蹋订，其中計劃在中國入組18例受試者，在國際入組360例受試者刻伊。

值得注意的是露戒，JDQ443治療晚期非小細胞肺癌患者的1/2期臨床試驗初步結(jié)果，已于2022年4月舉行的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）上公布捶箱∏餍ぃ患者接受了4種不同劑量的JDQ443的治療硫舞。試驗發(fā)現(xiàn)了2期臨床試驗推薦劑量。在接受推薦劑量治療的患者中乍询，總緩解率達到57%（4/7）铅惋。在安全性方面，數(shù)據(jù)顯示39例患者中有25例出現(xiàn)副作用椰锹，其中大多數(shù)為1級或2級不良事件泪滥。

肺癌是導致癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一啰蹲。NSCLC是最常見的肺癌類型园凫，占肺癌總數(shù)的80%~85%。大多數(shù)NSCLC患者在確診時已是晚期懒竖。希望諾華KRAS G12C抑制劑在臨床研究中進展順利十碗，早日為晚期NSCLC患者帶來新的治療選擇和臨床獲益。

參考資料：

[1]中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺. Retrieved Nov 15 , 2022. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

[2] Weiss et al., (2022). Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent and Selective, Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158

[3] LUMAKRAS? (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11, 2022, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer