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沒人能被同一塊石頭絆倒兩次砸逊，除非他是羅氏宽用。

當?shù)貢r間11月14日肘渔，制藥巨頭羅氏發(fā)布消息，其在研的阿爾茨海默裁甏邸（AD百膳，老年癡呆）藥物（ ganteneruma） 三期臨床研究失敗，官方給出的口徑是——未能擁有具備統(tǒng)計學意義的治療效果辑剿。翻譯過來冀态，即未能明顯減緩癡呆癥的進展，解決阿爾茨海默病早期患者記憶減退坚浩、執(zhí)行能力下降等問題赋遇。

海外評論人借用“失望”形容這一消息，同樣“失望”的绵估，還有羅氏的股價炎疆。當?shù)貢r間清晨，在蘇黎世交易所上市的羅氏下跌5.7%国裳，羅氏的合作伙伴德國MorphoSys暴跌25%形入。相反全跨，這使得其競爭對手渤健和衛(wèi)材領先一步，渤健美股盤前漲超3%亿遂。

阿爾茨海默病浓若，一個生物科學叢林中的“沼澤”，無數(shù)公司帶著探索精神進入?yún)擦痔诫U蛇数，卻深陷其中無法自拔挪钓，禮來、輝瑞...再到如今的羅氏耳舅，都期待自己能將其征服碌上，卻又無一例外的折戟沙場。

但羅氏又是個例外浦徊，此次失敗是二次嘗試的結果条嚼，羅氏終于到了放棄gantenerumab的時候了嗎？

贏家也失落

阿爾茨海默病被醫(yī)學界認為是危害公共健康最大的疾病质脐，其影響了超過2000萬人，研究顯示臣塑，至2050年將約有1.35億人患阿爾茨海默病嗜谎。

自從1906年Alois Alzheimer報道了首例阿爾茨海默病患者以來，醫(yī)學工作者一直在努力探索阿爾茨海默病的病因特干，在阿爾茨海默病發(fā)病機制的眾多學說中Aβ淀粉樣蛋白說一直占主導地位早知。

這一學說源于對病發(fā)患者的大腦檢測，發(fā)現(xiàn)細胞外β淀粉樣斑塊（β-amyloid plaques涨剧，Aβ斑）沉積和細胞內神經(jīng)元纖維纏結是阿爾茨海默病的主要病理特征南砰，Aβ斑是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解形成的β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein樊淑，Aβ）聚合形成涨拣，而神經(jīng)元纖維纏結是由過度磷酸化的tau蛋白聚合形成。

病理情況下铜缠，APP在β分泌酶和γ分泌酶的先后作用下形成Aβ它褪，根據(jù)切割位點不同，可形成不同長度的Aβ翘悉，其中以Aβ1-40（約占90%）和Aβ1-42（約占10%）為主茫打，目前認為Aβ1-42的毒性更強。Aβ學說認為細胞外Aβ斑的毒性作用導致了tau蛋白的過度磷酸化及神經(jīng)元纖維纏結妖混、突觸損害老赤，最終導致AD的發(fā)生。

這一學說主導了藥物研發(fā)的具體方向制市。今年早些時候抬旺，渤健和衛(wèi)材宣布他們聯(lián)合開發(fā)的抗淀粉樣蛋白抗體 lecanemab在一項重大臨床試驗中取得了明顯效果弊予，能夠大大緩解病情，盡管關于它的許多問題仍然存在嚷狞。

2021年块促，渤健的另一抗淀粉樣蛋白藥物aducanumab（阿杜那單抗）獲美國FDA審批上市。盡管它的有效性充其量只能用“還可以”來形容床未，同時大量患者表示竭翠，自己并不相信該藥物的效果，在政策層面薇搁，美國醫(yī)療保險系統(tǒng)迄今拒絕支付費用祠劣。

阿杜那單抗獲得FDA批準后，有多位FDA咨詢委員會專家接連辭職挺皆，以示抗議耗萝。同時有多位美國醫(yī)生公開表示不推薦使用該藥物。商業(yè)化道路也一直受阻否因，今年二季度舆佩，阿杜那單抗僅產(chǎn)生了10萬美元的銷售額，業(yè)績相當慘淡榔晃。

曾經(jīng)的禮來泌榕、輝瑞，如今的羅氏也在這一學說的領導下開展藥物研發(fā)招殊，可惜三巨頭差點運氣气岁，并沒有取得渤健一般的“成功”。

二次失敗

早在2014年年秆候，羅氏就啟動了gantenerumab的首次三期試驗浦堪，但在當年年底因中期分析顯示“干預無效”而提前停止。

但隨著渤健藥物進展和上市刺洒，羅氏選擇“舊瓶裝新酒”鳖宾，將“胎死腹中” 的研究再次提上日程，決定在另外兩項試驗中再次嘗試使用更高劑量的抗體逆航，許多研究人員對此感到驚訝攘滩，兩項試驗在30個國家招募了近2000名因阿爾茨海默癥而患有輕度認知障礙或輕度癡呆的患者。

在這些試驗中纸泡，與安慰劑相比漂问，皮下注射 gantenerumab（靶向淀粉樣蛋白的不同部分）僅能減緩6%或8%的認知能力下降，如上文所說女揭，羅氏也承認這一結果“沒有統(tǒng)計學意義”蚤假。該公司補充說，治療去除的β淀粉樣蛋白海量水平“低于預期”。

這一結果讓β淀粉樣蛋白假說這一病理特征遭受到更多懷疑磷仰，黃金理論正處在失效的邊緣袍嬉。

根據(jù)過去對gantenerumab的研究，許多科學家和生物技術分析師認為它在這兩項試驗中取得成功的可能性很小灶平。甚至淀粉樣蛋白假說的擁護者也沒有抱太大期望伺通。“gantenerumab 是‘抗體’系列中最弱的候選者帆伯，所以我對這一結果并不感到驚訝嫌隆。”英國癡呆癥研究所所長 Bart De Strooper在采訪中表示代投。

其實荷况，科學界針對該假說的懷疑態(tài)度已是老生常談，科學研究表明灾您，如果Aβ瀑布學說是正確的梆甘，那么癡呆的嚴重程度應該與Aβ斑的量成正相關，而事實卻并非如此烛辜，Aβ斑的密度并不隨著疾病的進展而增加江伴，而是一直保持穩(wěn)定的狀態(tài)。大約有20%～40%的正常人有AD的病理改變臂葫，但卻沒有癡呆的發(fā)生踢臀。

甚至有一種非典型的AD患者，其有癡呆的臨床表現(xiàn)郎抖，腦內海馬區(qū)同AD患者一樣有大量的神經(jīng)元纖維纏結哟蝉，卻沒有或只有少量的Aβ斑形成蜓耻。早期AD患者腦內Aβ斑的沉積部位與突觸損害及神經(jīng)元缺失的部位不相關茫舶，早期的神經(jīng)元缺失部位在內嗅皮質及海馬，而Aβ斑首先在大腦皮質和杏仁核沉積刹淌。

上述均說明Aβ斑與癡呆不相關饶氏，那么有Aβ斑的AD患者減少Aβ斑后其癡呆癥狀能否改善？

Aβ42（AN1792）二期臨床試驗為期6年的隨訪發(fā)現(xiàn)有勾，AD患者使用AN1792免疫治療后疹启，雖有Aβ斑的清除，但卻不能阻止神經(jīng)退行性變的進展蔼卡『把拢患者的癡呆程度，甚至長期生存率都沒有改善雇逞，這使研究者不得不重新審視Aβ斑在AD發(fā)病機制中的作用荤懂。

這就好比你在花費大量時間精力去解決一道數(shù)學題，但得出結果后卻被告知依據(jù)的定理是錯誤的，一記悶棍讓你有苦難言节仿。如今晤锥，沉默的接力棒交給了羅氏，面對慘烈的二次失敗罩泰，或許是時候放棄了鬼浮。

英文原文：https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-11-14