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長(zhǎng)期以來用虚，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）作為強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)再僧，一直是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)府瞄，但由于較高的患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)辩洪，試驗(yàn)結(jié)果排除了一部分現(xiàn)實(shí)世界臨床治療中的患者亞組罪裹，導(dǎo)致結(jié)果往往缺乏外部效度旅峰。真實(shí)世界研究包括臨床治療中患者治療的全過程數(shù)據(jù)铺董，如電子病歷洗显、電子健康檔案、醫(yī)保數(shù)據(jù)锣披、藥品和疾病登記贞间、個(gè)人健康設(shè)備收集的信息等，采用了更寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)雹仿、更多的病例數(shù)增热、更長(zhǎng)的觀察時(shí)間，有利于觀察RCT中觀察不到的結(jié)果胧辽，克服了RCT的內(nèi)在局限性嗤矾，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果具有補(bǔ)充完善作用。因而悄锈，真實(shí)世界研究及其產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用成為各國(guó)學(xué)者討論的熱點(diǎn)話題拒牡。

加速抗癌藥物審批

促進(jìn)新藥上市

在過去的應(yīng)用中，RCT證據(jù)常用來支持創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)菌渐，而真實(shí)世界證據(jù)主要用于新藥上市后的監(jiān)測(cè)随去。為了加速獲得新療法，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）一改傳統(tǒng)批準(zhǔn)模式暖娃，允許使用真實(shí)世界證據(jù)代替臨床試驗(yàn)證據(jù)來支持藥物的批準(zhǔn)扔泵。當(dāng)疾病的過程是可預(yù)測(cè)的，并且藥物治療效果很顯著時(shí)力浅，從真實(shí)世界中提取的歷史治療數(shù)據(jù)可用作對(duì)照組來支持藥物的批準(zhǔn)闭厕。當(dāng)被研究的疾病很罕見時(shí)，強(qiáng)有力的RCT很難或不可能開展榴弧，而來自真實(shí)世界數(shù)據(jù)的外部對(duì)照組被認(rèn)為是支持藥物批準(zhǔn)的首選准瘪。因此，在罕見腫瘤的抗癌藥物臨床試驗(yàn)中桅狠，真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照組已經(jīng)成為一種常見的方法讼载。

美國(guó)已有多個(gè)真實(shí)世界證據(jù)助力抗癌藥物審批的實(shí)例。例如中跌，2014年FDA加速批準(zhǔn)的用于治療成人費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)和難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病的Blinatumomab（博納吐單抗）咨堤，審批采用的單臂臨床研究納入了189例患者，使用1990年至2013年間694例患者診療數(shù)據(jù)作為歷史對(duì)照組漩符，通過比較兩者間完全緩解率或部分血液恢復(fù)的完全緩解率一喘，得到藥物有效性的證據(jù)。FDA加速批準(zhǔn)了該藥物的上市嗜暴，但同時(shí)也要求開展傳統(tǒng)的RCT研究以進(jìn)一步證明藥物的有效性凸克。再例如，2017年FDA加速批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(MCC)治療的PD-L1抗體Avelumab（阿維魯單抗）闷沥，在注冊(cè)申請(qǐng)中采用的數(shù)據(jù)來自iKnowMed數(shù)據(jù)庫(kù)(一種腫瘤特異性電子健康檔案系統(tǒng))萎战，共采用14例接受化療的轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌患者的電子健康檔案歷史數(shù)據(jù)咐容，作為藥物有效性的歷史對(duì)照。

我國(guó)藥監(jiān)部門于2020年1月發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》蚂维，指出真實(shí)世界研究可以為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性的證據(jù)戳粒，并具體介紹了真實(shí)世界研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括實(shí)用臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等侦广；針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病恼芙，采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn)。根據(jù)相關(guān)政策的制定與實(shí)施成猴，真實(shí)世界研究必將助力我國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)與審評(píng)龟冻，促使我國(guó)真實(shí)世界研究逐步與國(guó)際接軌。

支持已批準(zhǔn)藥物新適應(yīng)癥申請(qǐng)

拓寬藥物應(yīng)用范圍

美國(guó)《21世紀(jì)治愈法案》中要求FDA制定指導(dǎo)方針软殿，明確監(jiān)管機(jī)構(gòu)在哪些情況下可以采用真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行決策卒粮，其中包括對(duì)已上市藥物的新適應(yīng)癥或擴(kuò)大適應(yīng)癥的決策巴锄。目前骨惫，F(xiàn)DA已經(jīng)啟動(dòng)了一個(gè)通過使用真實(shí)世界證據(jù)來支持已經(jīng)批準(zhǔn)藥物或生物制劑新適應(yīng)癥申請(qǐng)的項(xiàng)目，利用臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的多種類型數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)回顧性研究惕拍，用來支持新的或擴(kuò)大適應(yīng)癥的審批蜀勃。回顧性研究會(huì)在以下情況中使用：采用藥物已批準(zhǔn)的治療方法來治療與最初批準(zhǔn)癥狀不同但相關(guān)的疾病狼棠，例如從射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭擴(kuò)展到射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭驼鳞；擴(kuò)大適應(yīng)癥人群，例如擴(kuò)展到兒科患者或其他類型的腫瘤患者杯聚。

美國(guó)已有采用真實(shí)世界證據(jù)擴(kuò)大藥物適應(yīng)癥的實(shí)例臼婆。2019年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項(xiàng)擴(kuò)大適應(yīng)癥申請(qǐng)幌绍，基于IQVIA保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)颁褂、Flatiron健康乳腺癌中心數(shù)據(jù)庫(kù)和輝瑞全球安全數(shù)據(jù)庫(kù)的真實(shí)世界證據(jù)，將Palbociclib（帕博西尼）的適應(yīng)癥人群擴(kuò)大到包括男性患者傀广。在這項(xiàng)審批中使用真實(shí)世界證據(jù)的主要原因颁独，是男性乳腺癌的罕見性排除了大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)的進(jìn)行。

《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》中關(guān)于新適應(yīng)癥有如下規(guī)定：對(duì)于已經(jīng)上市的藥物伪冰，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持誓酒。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí)，采用實(shí)用臨床試驗(yàn)或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性贮聂。更依賴真實(shí)世界證據(jù)的情況包括：RCT試驗(yàn)人群不能充分代表研究人群靠柑、采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實(shí)踐不完全一致、需要大量的樣本量和較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間的研究吓懈，以及針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病的研究歼冰。在該政策的指導(dǎo)下捣染，真實(shí)世界研究將更好地助力藥物新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，拓寬藥物的應(yīng)用范圍饭糊。

支持兒科醫(yī)療器械審批

助力科學(xué)決策

自2017年FDA發(fā)布指導(dǎo)文件《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》以來豌泊，真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)中的應(yīng)用持續(xù)增多，但是兒科醫(yī)療器械的批準(zhǔn)落后于成人醫(yī)療器械稳虱。美國(guó)一項(xiàng)兒科醫(yī)療器械審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)怔于，大多數(shù)高危兒科醫(yī)療器械最初是在成年患者試驗(yàn)的基礎(chǔ)上獲得批準(zhǔn)的。而兒童患者的生理狀態(tài)和激素活性水平等與成人不同畅刑，會(huì)影響醫(yī)療器械的性能及其使用的臨床效果姚详，因此成人的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)結(jié)果并不能代表在兒童中的結(jié)果。在兒科醫(yī)療器械研究中喇躲，患者群體具有特殊性腮稚，其年齡較小，倫理继棉、隱私和安全方面的考慮也更困難挽饺。因此，F(xiàn)DA對(duì)兒科器械的評(píng)估采取了真實(shí)世界研究作為審批證據(jù)终琅，力圖彌補(bǔ)當(dāng)前審批的不足恨溜，增加兒科醫(yī)療器械審批證據(jù)的科學(xué)性。

為了利用兒科醫(yī)療器械的真實(shí)世界研究證據(jù)找前，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助了兒科試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（PTN）糟袁，現(xiàn)已收錄了100多個(gè)臨床機(jī)構(gòu)的兒科患者數(shù)據(jù)。FDA成立了PEDSnet平臺(tái)躺盛，該平臺(tái)由8家兒童醫(yī)院組成系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)项戴，覆蓋約600萬兒童患者，是美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)體系中唯一專門從事兒科研究的研究平臺(tái)槽惫。真實(shí)世界研究中的回顧性研究數(shù)據(jù)可作為前瞻性研究的歷史對(duì)照或用于制定醫(yī)療器械的性能標(biāo)準(zhǔn)周叮，從而有效評(píng)估新技術(shù)。利用電子健康記錄和其他電子臨床信息系統(tǒng)(如移動(dòng)應(yīng)用程序)中獲取的真實(shí)世界數(shù)據(jù)躯枢，可以迅速擴(kuò)大兒科醫(yī)療器械設(shè)備有效性和安全性證據(jù)则吟。例如，2017年锄蹂，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種為兒科患者提供機(jī)械循環(huán)的兒科心室輔助設(shè)備氓仲，該設(shè)備的申請(qǐng)數(shù)據(jù)包含來自體外生命支持組織的真實(shí)世界證據(jù)，已有的真實(shí)世界登記數(shù)據(jù)提供了體外膜氧合有效性終點(diǎn)的歷史對(duì)照數(shù)據(jù)得糜。

構(gòu)建創(chuàng)新藥械研究體系

加速研發(fā)成果轉(zhuǎn)化

早在2017年10月敬扛，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中就提到，為滿足臨床急需藥品醫(yī)療器械使用需求，加快審評(píng)審批滤躺，上市后按要求開展研究展霸，即真實(shí)世界研究。近年來屠途，我國(guó)啟動(dòng)了真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究用于創(chuàng)新藥械評(píng)價(jià)與監(jiān)管的探索與實(shí)踐莺肌，海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡(jiǎn)稱樂城先行區(qū)）為我國(guó)首個(gè)開展真實(shí)世界數(shù)據(jù)試點(diǎn)的地區(qū)。海南博鰲樂城創(chuàng)新藥械研究體系通過系統(tǒng)收集患者從住院診療到出院隨訪的全過程數(shù)據(jù)带诊，包括患者在居住地產(chǎn)生的診療信息辈喜、隨訪信息、醫(yī)院電子病歷以及上報(bào)藥監(jiān)部門保存的特許藥械信息等于箩，進(jìn)行科學(xué)分析砖伴，最終形成真實(shí)世界證據(jù)，可用于創(chuàng)新藥械的審評(píng)判嘀。

樂城先行區(qū)開展試點(diǎn)以來愧汽，取得了一系列的研究成果。2020年3月侣夷，國(guó)家藥監(jiān)局基于真實(shí)世界研究批準(zhǔn)了艾爾建公司青光眼引流管產(chǎn)品的注冊(cè)上市横朋，這是我國(guó)首個(gè)使用真實(shí)世界證據(jù)輔助臨床評(píng)價(jià)獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品；2021年1月惜纸，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了美國(guó)強(qiáng)生全視Catalys飛秒激光眼科治療系統(tǒng)的注冊(cè)上市叶撒，這是繼青光眼引流管之后第二例使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品；2021年3月耐版，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)美國(guó)Blueprint Medicines Corporation申報(bào)的創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊上市，這也是我國(guó)首個(gè)使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助臨床評(píng)價(jià)獲得批準(zhǔn)的進(jìn)口藥品压汪》嗌可見，幾年來止剖，真實(shí)世界研究應(yīng)用試點(diǎn)工作在樂城先行區(qū)蓬勃開展腺阳，開辟了國(guó)際創(chuàng)新藥械進(jìn)入中國(guó)的新通道，加速了創(chuàng)新藥械在國(guó)內(nèi)獲批上市的步伐穿香。

雖然目前通過真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療產(chǎn)品有效性的監(jiān)管決策較少亭引，但隨著數(shù)據(jù)集擴(kuò)張、證據(jù)收集過程更加嚴(yán)格和報(bào)告流程更加標(biāo)準(zhǔn)化皮获，監(jiān)管部門焙蚓、臨床醫(yī)生和患者都將對(duì)真實(shí)世界研究更加認(rèn)可，真實(shí)世界研究將在創(chuàng)新藥械的評(píng)價(jià)和監(jiān)管中發(fā)揮更加重要的作用裸岁。

真實(shí)世界研究在國(guó)內(nèi)外的蓬勃發(fā)展届辽，為創(chuàng)新藥械的評(píng)價(jià)和審批提供了新契機(jī)，促進(jìn)更快郊啄、更科學(xué)的監(jiān)管決策映贞。我國(guó)真實(shí)世界研究即將進(jìn)入快速發(fā)展階段奥泛，隨著試點(diǎn)政策不斷擴(kuò)大、相關(guān)法規(guī)不斷完善裁堤、監(jiān)管方式不斷創(chuàng)新虫弓，真實(shí)世界研究必將助力創(chuàng)新藥械評(píng)價(jià)與監(jiān)管。