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近日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中已列出多種小分子抗新冠病毒藥物、單抗茧泪、中成藥和中藥劑處方脑蠕。在國(guó)外研究較多的有帕克洛維(Paxlovid)判莉、莫諾那韋膠囊（molnupiravir）特铝、 氟伏沙明 (Fluvoxamine)箱充，在單抗方面有REGEN-COV鞋族、Sotrovimab。而在國(guó)內(nèi)研究的創(chuàng)新藥物多為阿茲夫定蚊患、安巴韋單抗/羅米司韋單抗等浙于。

Paxlovid是由“奈瑪特韋（150mg）/利托那韋片(100mg) ”組合包裝的口服片劑。每日服用兩次挟纱，用于治療發(fā)病5天內(nèi)的成人羞酗，伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者。高危因素為伴有高齡樊销、肥胖整慎、慢性腎臟疾病、糖尿病围苫、心血管疾病裤园、慢阻肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素的患者。2021年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)后剂府，已在不少國(guó)家相繼緊急批準(zhǔn)用于高風(fēng)險(xiǎn)的新冠病毒感染者拧揽。莫諾那韋也是發(fā)病5天內(nèi)口服治療，每次800毫克腺占，每12小時(shí)服用一次淤袜，共服5天。

Paxlovid具有明確的三期臨床試驗(yàn)證據(jù)衰伯，證明具有明顯的臨床療效蜻赃。但根據(jù)2021年加拿大CADTH提出的藥物實(shí)施建議（Drug implementation advice）報(bào)告，在肯定其臨床療效的基礎(chǔ)上善王，也指出該藥研究缺乏成本和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)結(jié)果钥币。本文撰寫的目的是為了提高今后開展小分子抗新冠病毒藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究水平，現(xiàn)將國(guó)際上已有的文獻(xiàn)依據(jù)做一概述带蔬，為我國(guó)未來抗新冠病毒藥物的創(chuàng)新臨床研究和定價(jià)提供循證的依據(jù)嘁老。

一、如何開展抗新冠病毒藥物的科學(xué)臨床試驗(yàn)拐扛？

首先需要指出的無論是Paxlovid還是莫諾那韋都是美國(guó)FDA根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果授權(quán)緊急使用的（emergency use authorization, 簡(jiǎn)稱EUA）醉镇。說明其療效還有待于上市后的真實(shí)世界研究進(jìn)一步肯定其療效。

抗新冠病毒感染藥物的評(píng)價(jià)與其他藥物一樣必須遵循PICO原則楷焦，（1）P是指研究的對(duì)象和人群（population）觉祸。以Paxlovid 的臨床三期EPIC-HR試驗(yàn)為例，干預(yù)組和對(duì)照組分別為1036和1049例吓篙，兩組患者均在千例以上杉硅。其次將患者采用梯度風(fēng)險(xiǎn)分組的方法（tiered risk group approach）给酥，按照有無免疫缺陷疾病深怕、未接種疫苗者的年齡分組分成60歲杏死、70歲或80歲以上）、居住地區(qū)捆交、有無在護(hù)理醫(yī)院住院淑翼、伴隨疾病的種類等因素將患者分成三個(gè)梯度等級(jí)。（2）I是指干預(yù)措施（intervention）品追。這里是指使用那種小分子抗新冠病毒藥物玄括。（3）C是指參照物（comparator）, Paxlovid 的三期臨床試驗(yàn)（EPIC-HR）和莫諾那韋的三期臨床試驗(yàn)（MOVe-OUT）的對(duì)照組均采用常規(guī)治療(usual care)為安慰劑對(duì)照組。(4) O是指研究的結(jié)果（outcome）肉瓦，治療的療效指標(biāo)采用由任何原因引起的住院或死亡的百分比(%)遭京，病死率（%）和進(jìn)入ICU病房的比例（%）。還有其他因素泞莉，包括分析病人是否來源于醫(yī)院門急診患者（setting）哪雕，觀察時(shí)間是從感染發(fā)病5天內(nèi)直止發(fā)病28天后（time horizon），所以將臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)從PICO原則進(jìn)一步擴(kuò)大到PICOST原則鲫趁。

在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)采用的是改良意向性分析方法(modified intent-to-treat斯嚎，簡(jiǎn)稱mITT)。也就是將患者按隨機(jī)分配來分析挨厚，也允許患者拒絕分配返雷，不管患者最后是否真正接受Paxlovid 治療方案，這就是意向性治療的原則弓席。第一次分析是選所有患者均在發(fā)病3日內(nèi)治療的樣本數(shù)阎员，第二次分析則擴(kuò)大到所有患者均在發(fā)病5天內(nèi)的治療樣本數(shù)。臨床試驗(yàn)最后的結(jié)果見表1转是。

表1 不同抗新冠病毒小分子藥物三期臨床試驗(yàn)的效果比較

III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示兩組基線情況是一致的伐藕，包括年齡組、性別母掀、地域挤帕、體重指數(shù)、發(fā)生癥狀天數(shù)焰哮、伴隨疾病風(fēng)險(xiǎn)贤泥、抗體水平和既往單克隆治療情況均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。87%患者年齡在18-65歲之間仆加，美國(guó)患者占41%练缴，歐洲患者占30%。所有患者均無疫苗接種史唁奢，但51%病人新冠病毒抗體測(cè)定已為陽性霎挟。試驗(yàn)時(shí)期主要新冠病毒的流行毒株為Delta型21J窝剖、21A和21I。Paxlovid 和莫諾那韋對(duì)任何原因引起的住院和死亡率分別能降低88%和30%酥夭，療效均優(yōu)于對(duì)照組赐纱。

二、如何進(jìn)行安全性的比較研究熬北？

鑒于不同小分子抗新冠病毒藥物的藥理性質(zhì)和靶點(diǎn)不同疙描。Paxlovid 是屬于3CL蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor)，破壞新冠病毒復(fù)制過程讶隐。莫諾拉韋屬于RNA聚合酶（RdRp）抑制劑起胰，通過阻斷新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶合成。Paxlovid中含有利托那韋成分巫延，后者具有延緩奈瑪特韋在肝臟中的分解代謝作用效五，因此，也造成了更多的藥物與藥物之間的副反應(yīng)發(fā)生炉峰，對(duì)有肝腎功能不全的病人禁用畏妖。

在Paxlovid的EPIC-HR臨床試驗(yàn)中2246例隨機(jī)分配的病人中有94%患者完成了安全性隨訪觀察直止開始治療后的34天。不可否認(rèn)Paxlovid和莫諾拉韋對(duì)患者均有較好耐受性该捎。但莫諾拉韋在實(shí)驗(yàn)室中證明具有對(duì)生長(zhǎng)的骨骼和軟骨具有致突變娇歹、致畸和毒性作用。美國(guó)FDA考慮由于5天的短程療法只有低度的風(fēng)險(xiǎn)枝扭，因此授予緊急使用權(quán)劣屑，可在沒有其他有效治療抗新冠病毒藥物時(shí)使用，但不能在孕婦和母乳喂養(yǎng)的婦女中使用孵钱。

Paxlovid三期臨床試驗(yàn)顯示發(fā)生副反應(yīng)率（AE%）在試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為22.6%和23.9%涮凡，兩組無顯著差別。但Paxlovid組發(fā)生的味覺障礙和腹瀉較對(duì)照安慰組高昏滔，分別為5.6%和3.1%肤侍。

三、如何克服臨床研究設(shè)計(jì)中的缺陷挫肆？

Paxlovid的EPIC-HR試驗(yàn)是一個(gè)多中心的弄业、三期臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，治療對(duì)象均為輕型和中度型患者具有轉(zhuǎn)歸成重型患者的風(fēng)險(xiǎn)人群料离，主要是成人門診病例辈净，年齡在18歲以上，總研究人數(shù)為2246例袁串。莫諾拉韋的MOVe-OUT 三期臨床試驗(yàn)總研究人數(shù)為1433例概而。由于實(shí)驗(yàn)患者均為未接種新冠疫苗，以前也沒有接受過單克隆抗體治療囱修。由此可見赎瑰，如果試驗(yàn)對(duì)象均已接種過新冠疫苗的話王悍，臨床的治療效果就可能并沒有像文獻(xiàn)報(bào)告的那樣好。其次餐曼，EPIC-HR臨床試驗(yàn)研究階段主要是Delta毒株压储，還沒有Omicron變異毒株的流行，因此不同亞型的毒株是否均有相同的治療效果也是值得進(jìn)一步研究的晋辆。

總之渠脉，現(xiàn)有的三期臨床試驗(yàn)效果還存在很大的臨床療效不確定性宇整，一是隨著新冠病毒的快速進(jìn)化瓶佳，免疫逃逸的現(xiàn)象十分明顯，可能導(dǎo)致不同毒株和不同地區(qū)的感染發(fā)病率和死亡率的變化鳞青。二是這些三期臨床試驗(yàn)招募的對(duì)象都是沒有接種過新冠疫苗的患者霸饲，健康狀況要比一般人群好。三是住院率和衛(wèi)生資源的利用在不同國(guó)家和地區(qū)存在很大的差異键先，特別是當(dāng)Omicron毒株流行的情況下置芋，更是難以估計(jì)，這些研究的局限性必須予以考慮牺道。此外栋湃，Omicron毒株引起的輕度和中度的患者要比Delta毒株感染后引起的比例要多，可能會(huì)獲得更低的成本效果颈顽。

四铲桑、如何開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)研究？

根據(jù)美國(guó)臨床和經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)研究所（Institution of Clinical and Economic Review, 簡(jiǎn)稱ICER）的報(bào)告Paxlovid的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果主要是采用Markov模型法盖赛。病人主要來自于門診和急診病人掺薪，模型僅分成存活和死亡兩個(gè)階段√鸾欤基線調(diào)查結(jié)果見表2啤邑。從各種效用值來看，新冠小分子藥物獲得QALY和LY的改善與常規(guī)治療組來比岩模，改善是非常有限的津函。

表2 Paxlovid 和莫諾拉韋增量成本效果的評(píng)價(jià)

對(duì)不同閾值下的QALY值還進(jìn)行了概率敏感度分析（PSA），顯示按美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)每QALY閾值在$50,000孤页、$100,000和 $150,000三種閾值條件下計(jì)算概率分布尔苦，Paxlovid的效果優(yōu)于莫諾拉韋，前者分別為97%散庶，100%蕉堰，100%，而后者僅為31%悲龟，69%和84%屋讶。

在抗新冠病毒藥物定價(jià)方面冰寻，美國(guó)ICER機(jī)構(gòu)采用健康效益為價(jià)格基準(zhǔn)的方法（health benefit price benchmarks），推測(cè)Paxlovid和莫諾拉韋在美國(guó)不同閾值情況下的價(jià)格制定標(biāo)準(zhǔn)皿渗。不同閾值條件下的藥品價(jià)格呈現(xiàn)很大的差異斩芭。

鑒于這兩類藥品與常用治療方法在三期臨床試驗(yàn)中的增量成本和增量存活的效益均非常接近，因此乐疆，ICER機(jī)構(gòu)并沒有開展預(yù)算影響的分析划乖。

表3 Paxlovid 和莫諾拉韋按健康效益為價(jià)格基準(zhǔn)的定價(jià)比較

有意思的是在上述研究中，美國(guó)Paxlovid的定價(jià)明顯比莫諾拉韋要低挤土。Paxlovid療程價(jià)格定為529美元阶庆，而莫諾拉韋的價(jià)格定為707美元，但在不同閾值下總費(fèi)用要比Paxlovid便宜巧杰。在中國(guó)目前情況下铺享，盡管Paxlovid沒有醫(yī)保談判成功，即使它的掛網(wǎng)價(jià)格已降為每盒人民幣1890元谈嚣，還是要比現(xiàn)有進(jìn)口的莫諾拉韋定價(jià)每盒1500元要貴潘乖。

由于上述藥品在各國(guó)的比價(jià)并不相同，能否利用表2列舉的三期臨床試驗(yàn)獲得的QALY琅沟、LY毛龟、evLY數(shù)值，再結(jié)果目前在中國(guó)的總治療費(fèi)用区基，藥品療程費(fèi)用重新計(jì)算增量成本效果的比值（ICER）胡撩，從而估算Paxlovid和莫諾拉韋的基準(zhǔn)價(jià)格是今后值得研究的方向。