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2023年11月11日坯汤，Alnylam Pharmaceuticals（簡(jiǎn)稱“Alnylam”）在賓夕法尼亞州費(fèi)城舉行的美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (AHA) 科學(xué)會(huì)議上公布了在研藥物zilebesiran的2 期KARDIA-1研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)怠蹂。Zilebesiran是一種針對(duì)肝臟表達(dá)的血管緊張素原 (AGT) 的RNAi 治療藥物善延，正在開發(fā)用于患有高血壓和高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者。該公司此前于 2023 年 9 月宣布zilebesiran在KARDIA-1 研究中達(dá)到積極頂線結(jié)果城侧。

2023年7月易遣，羅氏曾與Alnylam就zilebesiran達(dá)成合作，交易總額高達(dá)28億美元赞庶，預(yù)付款達(dá)3.1億美元训挡。協(xié)議規(guī)定澳骤，在美國(guó)市場(chǎng)歧强，羅氏和Alnylam共同負(fù)責(zé)商業(yè)化，獲得平等的利潤(rùn)分成为肮；在美國(guó)之外摊册，羅氏負(fù)責(zé)商業(yè)化，Alnylam獲得銷售分成果喊。

關(guān)于KARDIA-1研究

KARDIA-1 2 期試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)找骏、雙盲 (DB)、安慰劑對(duì)照实朗、多中心全球劑量范圍研究测捐，旨在評(píng)估zilebesiran單藥治療輕中度成人高血壓的療效和安全性。

該研究招募了394名成人患者垮撇，代表了不同的高血壓患者群體法简，這些患者均未經(jīng)治療或正在接受一種或多種抗高血壓藥物的穩(wěn)定治療。任何曾服用抗高血壓藥物的患者在隨機(jī)分組前都至少完成了為期兩到四周的停藥治療状堰。

在為期 12 個(gè)月的 DB 期和 DB 延長(zhǎng)期內(nèi)蓝鹿，患者被隨機(jī)分配到五個(gè)治療組中，進(jìn)行 150mg的zilebesiran皮下注射糯驯，每六個(gè)月一次贰往；300mg zilebesiran皮下注射，每六個(gè)月一次耙福；300mg zilebesiran皮下注射伊厉，每三個(gè)月一次；600mg zilebesiran皮下注射坦冠，每六個(gè)月一次镜豹；或安慰劑。接受安慰劑治療的患者，從第6個(gè)月開始隨機(jī)接受四種zilebesiran初始劑量方案中的一種趟脂。

結(jié)果顯示：

在所有劑量中泰讽，單劑量zilebesiran在第3個(gè)月通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)測(cè)量的24小時(shí)平均收縮壓(SBP)均顯著降低，其中150mg昔期、300mg和600mg劑量相較于基線分別降低14.1 mmHg, 16.7 mmHg和15.7 mmHg(所有p值均小于0.0001)已卸。

在6個(gè)月內(nèi)持久發(fā)揮療效：在150 mg Q6M、300 mg Q6M硼一、300 mg Q3M和600 mg Q6M劑量組累澡，ABPM測(cè)量的24小時(shí)SBP分別降低11.1 mmHg、14.5 mmHg般贼、14.1 mmHg和14.2 mmHg(所有p值均小于0.0001)愧哟。

在沒(méi)有額外抗高血壓藥物的情況下，zilebesiran治療組在第6個(gè)月達(dá)到24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓<130 mmHg和/或降低≥20 mmHg的患者比例顯著高于安慰劑治療組哼蛆。

在三個(gè)月內(nèi)觀察到24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓控制蕊梧。

在安全性上，zilebesiran在6個(gè)月期間表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性沮念。安慰劑組中有 6.7% 的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件配亮，而 zilebesiran 組中有 3.6% 的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。超過(guò) 5% 的患者報(bào)告的藥物相關(guān)不良事件 (AE) 包括 6.3% 的患者發(fā)生注射部位反應(yīng) (ISR) 和 5.3% 的患者發(fā)生高鉀血癥澜碎。沒(méi)有藥物相關(guān)的 AE 被分類為嚴(yán)重或嚴(yán)重增荐。

關(guān)于Zilebesiran

Zilebesiran是一種皮下給藥的靶向血管緊張素原(AGT)的研究性RNAi療法，目前處于2期研究階段嫡境，用于治療高需求人群的高血壓贯森。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的上游前體，RAAS在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用褒饱，抑制AGT具有良好的降壓作用沛目。Zilebesiran可抑制肝臟內(nèi)AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白饼酱，并最終減少血管收縮劑血管緊張素(Ang)ⅱ答肤。

Zilebesiran采用Alnylam的增強(qiáng)型穩(wěn)定化學(xué)加(ESC+) galnac偶聯(lián)技術(shù)，使皮下給藥具有更高的選擇性和更寬的治療指數(shù)瘾显。

Zilebesiran 已展開多項(xiàng)臨床試驗(yàn)愧杯，Ph1 研究于2023 年7月發(fā)表在NEJM 上，結(jié)果顯示鞋既，高血壓初治患者中力九，200/400/800mg 劑量組在24 周時(shí)相較基線的SBP 降幅分別為12.5/9.3/22.5mmHg。此外邑闺，針對(duì)難控制高血壓和心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群跌前，Alnylam 計(jì)劃啟動(dòng)2項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)棕兼，Ph2 研究KARDI-3 和Ph3 研究CVOT。

關(guān)于高血壓

高血壓是一種常見(jiàn)慢性病抵乓，也是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素伴挚，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓（收縮壓SBP/舒張壓DBP）增高為主要特征，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)為在兩個(gè)不同日期測(cè)量SBP 讀數(shù)≥130mmHg 和/或DBP 讀數(shù)≥80mmHg灾炭。根據(jù)WHO 發(fā)布的《全球高血壓流行趨勢(shì)綜合分析報(bào)告》茎芋，全球有12.8 億30-79 歲的成年人患有高血壓，其中超過(guò)一半患者未獲得診斷/對(duì)病情不知情蜈出，僅20%~30%患者血壓得到有效控制田弥。2019年中國(guó)高血壓的患者人數(shù)為3.17億人，預(yù)計(jì)于2030年將達(dá)到3.88億人净处，CAGR為1.85%安仁。

中國(guó)高血壓的歷史及預(yù)測(cè)患病率

高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，血壓的調(diào)節(jié)主要受到心輸出量和外周阻力的影響婉固。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和鈉攝入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致心輸出量增加吠童；大動(dòng)脈彈性減弱、僵硬程度增高以及RAAS激活都會(huì)增大血管阻力铸烈，這些因素都會(huì)導(dǎo)致血壓升高软健。

根據(jù)高血壓不同的發(fā)病機(jī)制售检，目前常用的降壓藥主要有五類砰吻，CCB（鈣離子通道阻斷劑）、ACEI彤擒、ARB且险、β受體阻滯劑和利尿劑。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年》：（1）常用的五類降壓藥物均可作為初始治療用藥锯叮，并推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)效降壓藥物以平穩(wěn)控制血壓敛旗，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生。（2）根據(jù)不同特殊人群的類型及合并癥坦报，可以選擇針對(duì)性的藥物库说，進(jìn)行個(gè)體化治療。（3）對(duì)于高纹瘢患者或單藥治療未達(dá)標(biāo)的患者潜的，可以使用降壓作用互補(bǔ)的多種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。為了將血壓降到目標(biāo)水平字管，大部分高血壓患者需要使用2種或2種以上降壓藥物啰挪，聯(lián)合治療目前已成為降壓治療的基本方法。

臨床常用的五類降壓藥物

盡管有有效的降壓治療方法嘲叔，但近一半的高血壓患者未能達(dá)到指南推薦的血壓目標(biāo)亡呵，這使這類人群存在心肌梗死抽活、中風(fēng)、腎臟疾病進(jìn)展和死亡的殘余風(fēng)險(xiǎn)锰什。依從性差（每日口服）是當(dāng)前優(yōu)化高血壓治療的挑戰(zhàn)之一下硕。

針對(duì)高血壓的治療瓶頸，siRNA療法的主要優(yōu)勢(shì)包括：

長(zhǎng)效：Alnylam多年深耕RNA技術(shù)汁胆，目前的長(zhǎng)效技術(shù)最長(zhǎng)可支持一年一針卵牍，zilebesiran 注射頻率為每年兩次，從依從性的角度來(lái)講桌懊，顯著優(yōu)于目前絕大多數(shù)口服藥陋锚。有望通過(guò)提升依從性解決假耐藥問(wèn)題。

繞開耐藥機(jī)制：目前科學(xué)界提出高血壓耐藥的其中一個(gè)機(jī)制為RAAS-escape英嬉，即抑制AT1R可能會(huì)使AGT表達(dá)量提升是菇；而zilebesiran直接作用于降低AGT的表達(dá)，理論上可以繞開這條耐藥機(jī)制份肠。

在研高血壓siRNA/ASO 藥物

除此以外枣肚，國(guó)內(nèi)一些企業(yè)也針對(duì)高血壓小核酸藥物開展了研發(fā)，其中舶望制藥降壓小核酸藥物已進(jìn)入1期臨床僧少，此外甘寶利丐鸽、信立泰與安龍生物合作的降壓小核酸藥物還處于臨床前階段。

國(guó)內(nèi)在研降血壓小核酸藥物（部分）