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2023年11月17日各囤，F(xiàn)DA召開(kāi)肺部過(guò)敏藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)（PADAC）村视，討論默沙東口服P2X3受體拮抗劑gefapixant在治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的風(fēng)險(xiǎn)獲益及證據(jù)有效性問(wèn)題听量。

慢性咳嗽是巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求液肌，美國(guó)成人慢性咳嗽的患病率約為5%承疲，其中一部分患者對(duì)病因治療無(wú)響應(yīng)燃箭，稱(chēng)為RCC冲呢，另一部分經(jīng)過(guò)徹底評(píng)估但咳嗽原因不明，稱(chēng)為UCC招狸。目前美國(guó)市場(chǎng)尚無(wú)針對(duì)RCC或UCC的藥物獲批敬拓。

經(jīng)過(guò)7個(gè)小時(shí)的討論后，13名專(zhuān)家就「考慮到咳嗽頻率的小幅降低和患者報(bào)告的結(jié)果瓢颅，現(xiàn)有證據(jù)是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治療后的獲益是有臨床意義的恩尾？」的議題進(jìn)行投票。

最終挽懦，13名專(zhuān)家以12票反對(duì)翰意，1票支持的結(jié)果不支持gefapixant的獲益，獲批前景不容樂(lè)觀这旋。

First in class的優(yōu)勢(shì)逐漸喪失

P2X3受體拮抗劑領(lǐng)域一度有4家公司battle集蛛，分別是默沙東、拜耳忌舔、Bellus Health 和 Shionogi挟酗，其中默沙東占據(jù)絕對(duì)領(lǐng)先的地位。

2022年1月同肆，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC虏斤，成為全球首款P2X3受體拮抗劑，彼時(shí)三款競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品都還沒(méi)進(jìn)入3期臨床末尤。

但一周后脊距，默沙東收到了FDA的完整回復(fù)函，gefapixant被拒非阿，領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)開(kāi)始喪失种诫。

據(jù)默沙東表示，F(xiàn)DA拒絕gefapixant的原因是基于療效擔(dān)憂(yōu)湾关，要求默沙東提供更多藥物療效的資料烫饼，對(duì)安全性并無(wú)顧慮。但實(shí)際上gefapixant的耐受性是有問(wèn)題的试读。

在COUGH-1和COUGH-2 兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)里杠纵，45mg高劑量組的不良事件退出率分別高達(dá)15%和20%荠耽，有58%和68.6%的受試者經(jīng)歷了味覺(jué)相關(guān)的不良事件，這可能與靶點(diǎn)相關(guān)比藻。

兩周后骇塘，拜耳終止了同靶點(diǎn)產(chǎn)品eliapixant的開(kāi)發(fā)工作，eliapixant此前已經(jīng)達(dá)到2b期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)韩容。

“二戰(zhàn)”再受質(zhì)疑款违，終點(diǎn)選擇有問(wèn)題？

在收到CRL之后群凶，默沙東并沒(méi)有選擇進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)插爹，而是對(duì)原有試驗(yàn)進(jìn)行了額外分析，這也是其能快速重新遞交NDA申請(qǐng)的原因请梢。在PADAC會(huì)議上赠尾，COUGH-1和COUGH-2兩個(gè)試驗(yàn)被套了P027和P030的馬甲重新討論。

試驗(yàn)周期52周笋棵，主要終點(diǎn)是12周（P027）和24周（P030）時(shí)受試者24小時(shí)里的咳嗽頻率次翩，算法是用咳嗽次數(shù)÷統(tǒng)計(jì)時(shí)間。

根據(jù)重新計(jì)數(shù)的結(jié)果蛾岳，45mg劑量組患者的咳嗽頻率有小幅減少鹿吴，但其臨床意義遭到了FDA的質(zhì)疑。

首先是統(tǒng)計(jì)分析簿睦，由于目前沒(méi)有相關(guān)的慢性咳嗽療法獲批干策，F(xiàn)DA這邊沒(méi)有監(jiān)管先例，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法派暴。而默沙東在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面做了非常復(fù)雜的計(jì)算彩淮，使得FDA難以評(píng)估臨床結(jié)果。在專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)的討論上咏逛，默沙東的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也沒(méi)有獲得專(zhuān)家的支持懊潜。

然后FDA選擇自己對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行時(shí)候分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)P值不行预隆。

規(guī)模較大的P030里乔蜀，45mg劑量組的P值還勉強(qiáng)達(dá)到了0.030，規(guī)模稍小的P027里呈驶，P值直接干到了0.057拷泽。

療效數(shù)據(jù)方面疫鹊，P030中袖瞻，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降14.6%；P027中拆吆，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降17%聋迎，均小于目標(biāo)設(shè)定的30%脂矫。

另外，雖然藥物總體上安全性良好霉晕，耐受性依然不行庭再。45mg劑量組有高達(dá)65%的受試者出現(xiàn)味覺(jué)障礙或喪失，14%的受試者因此終止試驗(yàn)牺堰。

靶點(diǎn)危機(jī)是否已經(jīng)發(fā)生

在P2X3靶點(diǎn)上參與競(jìng)爭(zhēng)并試驗(yàn)失敗的不止默沙東一家拄轻。就在今年年初，GSK以21.8億美元收購(gòu)加拿大生物技術(shù)公司Bellus Health伟葫，旨在獲取其核心產(chǎn)品Camlipixant (BLU-5937)恨搓。盡管GSK看好BLU-5937，但客觀而言酒旷，這款藥的臨床試驗(yàn)頗有波折雳犹。2期臨床BLU-5937沒(méi)做出劑量相關(guān)性，唯一能拉出來(lái)看的數(shù)據(jù)只有200mg亞組渡表，有了較為明顯的改善娶讽，和安慰劑組做出了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

于是后續(xù)Bellus調(diào)轉(zhuǎn)方向赐罪，在重癥組下功夫涉等，2b期臨床試驗(yàn)，招募了249名≥25咳/小時(shí)的患者详础，在50mg與200mg兩個(gè)劑量組中粤未，患者病情有了30%以上的較大改善，該結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義田漓。但這個(gè)試驗(yàn)還是埋了個(gè)雷缚袒，50mg劑量組和200mg劑量沒(méi)有做出劑量相關(guān)性，并且12.5mg→50mg→200mg的劑量梯度實(shí)在太大……

BLU-5937的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙泊嬖谳^強(qiáng)的不確定性歧胃，整個(gè)賽道接連出現(xiàn)不盡如人意的安全性绢贵、療效問(wèn)題，似乎讓整個(gè)P2X3靶點(diǎn)的前景都蒙上一層陰影坏瞄。

唯一的贊成票

雖然專(zhuān)家們對(duì)gefapixant的臨床試驗(yàn)結(jié)果不甚認(rèn)可桂对，但唯一患者代表Jennifer Schwartzott卻還是在幾經(jīng)猶豫后投出了贊成票。

Schwartzott表示鸠匀，“對(duì)患者來(lái)說(shuō)蕉斜，藥物無(wú)效可以停用，但如果有效就是驚喜缀棍，是否用藥可以交由患者自行決定宅此。確實(shí)，我們希望能有一款能徹底止住咳嗽的藥物，但如果目前還沒(méi)有的話(huà)父腕，gefapixant也是一個(gè)不錯(cuò)的開(kāi)始弱匪。對(duì)于慢性咳嗽患者而言，相比于疾病對(duì)生活的困擾璧亮，任何藥物帶來(lái)的改善都是有意義的萧诫。”

原文鏈接：https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/november-17-2023-meeting-pulmonary-allergy-drugs-advisory-committee-11172023）