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美國 FDA 于 11 月 28 日發(fā)布公告表示牵巾，正在調(diào)查 CAR-T 療法是否會在極少數(shù)情況下導致淋巴瘤（一種血癌）肋坚。

FDA 表示柄延，“雖然這些產(chǎn)品獲批用途的整體獲益繼續(xù)超出其潛在風險，但 FDA 正在調(diào)查已確定的 T 細胞惡性腫瘤風險及所導致的嚴重后果马篮，包括住院和死亡沾乘，并正在評估采取監(jiān)管行動的必要性条舀。”

FDA 指出杰赴，正在調(diào)查接受 CAR-T 治療的患者中出現(xiàn) T 細胞淋巴瘤（包括攜帶工程化 T 細胞的癌細胞）的報告喇坊。CAR-T 這一領(lǐng)域的專家們已經(jīng)開發(fā)了多種治療血癌的批準產(chǎn)品，他們對這一公告表示驚訝和困惑便金，稱他們之前沒有看到有關(guān)該風險的數(shù)據(jù)知掉。

CAR-T 技術(shù)的最初開發(fā)者之一、賓夕法尼亞大學教授 Carl June 表示断克，“這是第一批自體 T 細胞轉(zhuǎn)化病例的早期報告戈般。從科學上講，了解這些病例是否預先存在可能導致這種不良事件的的克隆造血作用非常重要抑琳。之前接受過細胞毒性化療的治療可能會使患者更容易受到這種事件的影響候塞。”

麻省總院癌癥中心研究員 Marcelle Maus 表示果嗜，聽到這份報告她“非常驚訝”季键。她表示，自己所知的唯一 CAR-T 白血病或淋巴瘤病例是來自澳大利亞的已發(fā)表病例补颗，這些病例使用了一種名為“piggyBac 轉(zhuǎn)座子”的特殊遺傳元件可都，而這種元件在市售產(chǎn)品中并不存在。

賓夕法尼亞大學團隊的另一位成員 Bruce Levine 表示蚓耽，賓夕法尼亞大學擁有自己的生產(chǎn)設(shè)施渠牲，生產(chǎn)的 800 至 900 個 CAR-T 產(chǎn)品中，從未見過因治療而導致淋巴瘤的病例步悠。

FDA 調(diào)查的產(chǎn)品包括：百時美施貴寶公司的 Abecma 和 Breyanzi签杈，分別用于治療多發(fā)性骨髓瘤和大 B 細胞淋巴瘤；諾華公司的 Kymariah贤徒，用于治療成人和兒童淋巴瘤芹壕；吉利德旗下的 Kite Pharma 公司的 Tecartus 和 Yescarta，用于治療白血病和淋巴瘤接奈。

吉利德發(fā)言人表示，公司對 Tecartus 和 Yescarta 的整體安全性“充滿信心”通孽，并指出已有 17,700 名患者在臨床試驗和商業(yè)環(huán)境中接受了這些產(chǎn)品的治療序宦。“到目前為止背苦，沒有證據(jù)表明 Yescarta 或 Tecartus 的治療與新惡性腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系互捌。”他指出公司對安全問題進行嚴格的監(jiān)控流程腋钞。發(fā)言人還表示茵沾，吉利德完全配合 FDA 對產(chǎn)品數(shù)據(jù)進行額外分析的要求窟怪。

FDA 的公告指出，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的使用可能會增加繼發(fā)性癌癥的風險负腻。這些是經(jīng)過修飾的病毒嫡笔，攜帶遺傳負荷（在本例中為 CAR 基因），并將其整合到 T 細胞的基因組中淡窘。紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的計算免疫學家 Caleb Lareau 表示辞仇，問題可能在于科學家無法精確控制逆轉(zhuǎn)錄病毒在基因組中的位置。

在極少數(shù)情況下讼牢，這可能會導致 CAR 基因改變與癌癥相關(guān)的重要基因板拂。Lareau 指出，Carl June 實驗室于 2018 年進行的一項研究盾摹，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒載體破壞了一個名為 TET2 的基因嬉竞。Lareau 表示，“病毒載體被整合到 TET2 的啟動子中厉斟，TET2 是一種已知的癌癥相關(guān)基因挚躯。”

這種破壞使特定的 CAR-T 細胞具有繁殖優(yōu)勢捏膨，使其在同一患者體內(nèi)的繁殖速度比其他 CAR-T 細胞更快秧均。Lareau 表示，這實際上可能幫助 CAR-T 清除了患者的癌癥号涯。然后他補充指出目胡，“95% 的 CAR-T 細胞源自單個克隆，即治療產(chǎn)品中的特定原始細胞链快。這是一個特殊的事件誉己，這種情況不會一直發(fā)生，但有一個原始細胞比其他細胞更合適域蜗。然后巨双，隨著時間的推移，這種情況有可能變成細胞的惡性轉(zhuǎn)化霉祸≈郏”

Lareau 補充表示，像 CRISPR 這樣的基因編輯技術(shù)可能會讓科學家更好地控制 T 細胞基因組接收 CAR 基因的位置丝蹭。這可能允許未來的 CAR-T 產(chǎn)品將 CAR 基因插入“安全港”位置疗刮，而不會導致繼發(fā)性癌癥的風險◎蚬海“一些生物技術(shù)公司在這些技術(shù)上下了很大的賭注忿迷，從現(xiàn)在起 10 年后，我們預計將不再會有患者接受無法確切知道載體去往何處的 CAR-T 細胞∪叶瑁”

其它癌癥治療藥也有引發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤的風險梅柑。放射、化療和一些靶向治療都可能會增加患另一種癌癥的風險瓢疤。

原文：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous