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今日，RNAi療法明星公司Alnylam Pharmaceuticals在研發(fā)日上介紹了該公司的研發(fā)策略和重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目茬蒿。公司高管表示或舞，通過開發(fā)肝外遞送技術(shù)胸牲、推動(dòng)創(chuàng)新平臺(tái)設(shè)計(jì)以及在人類遺傳學(xué)研究上的不斷往前躲扣，Alnylam擁有多項(xiàng)創(chuàng)新豐富管線薪伏。該公司預(yù)計(jì)在2025年底以前完成5項(xiàng)肝臟靶向隔阔、2項(xiàng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶向以及2項(xiàng)其他組織靶向療法的IND申請(qǐng)，另外亦有多項(xiàng)與其他公司共同合作開發(fā)項(xiàng)目也會(huì)進(jìn)入臨床秕射。

▲Alnylam預(yù)計(jì)在2025年底前推動(dòng)超過15款RNAi療法進(jìn)入臨床（圖片來源：參考資料[2]）

創(chuàng)新肝外靶向遞送系統(tǒng)

在研發(fā)日中挑蚕，Alnylam著重強(qiáng)調(diào)其在RNAi肝外靶向療法領(lǐng)域的進(jìn)展。值得注意的是其用以治療阿爾茨海默蚕菇恰（AD）和腦淀粉樣血管材斐俊（CAA）的在研RNAi療法ALN-APP所展現(xiàn)的臨床積極結(jié)果。

參考閱讀：RNA療法的下個(gè)里程碑——超越肝臟靶向遞送

▲潛在可通過RNAi療法治療的不同器官覆靖、組織疾补靠拧（圖片來源：參考資料[2]）

ALN-APP是首款應(yīng)用C16偶聯(lián)技術(shù)，靶向編碼APP蛋白mRNA的臨床期RNAi療法虽才，由Alnylam與再生元（Regeneron）共同合作開發(fā)纲愁。臨床1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受75 mg ALN-APP單劑治療的患者腦脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）快速和持續(xù)減少寨都，最大降幅分別為84%和90%诫汇。分析同時(shí)顯示，顱內(nèi)遞送單劑ALN-APP支持每半年一次給藥頻率昼接。Alnylam預(yù)計(jì)在2024年初與年末分別啟動(dòng)ALN-APP用以治療CAA與AD的2期臨床試驗(yàn)爽篷。

▲單劑顱內(nèi)ALN-APP可顯著降低CSF中的sAPPα水平（圖片來源：參考資料[2]）

Alnylam亦公布其脂肪靶向候選療法的臨床前數(shù)據(jù)，其所開發(fā)的RNAi療法可顯著沉默非人靈長類動(dòng)物（NHP）脂肪細(xì)胞內(nèi)的靶基因慢睡，且沒有觀察到顯著的非靶向遞送逐工。

▲Alnylam的在研RNAi療法成功沉默NHP脂肪細(xì)胞中靶基因的表達(dá)（圖片來源：參考資料[2]）

此外，Alnylam也公布多項(xiàng)RNAi與抗體漂辐、多肽泪喊、小分子偶聯(lián)療法成功沉默小鼠與NHP的骨骼肌與心肌細(xì)胞內(nèi)基因的積極結(jié)果。Alnylam表示這些療法預(yù)計(jì)在2025年完成IND申請(qǐng)髓涯。

▲Alnylam的在研RNAi與多肽偶聯(lián)療法成功沉默NHP骨骼肌與心肌細(xì)胞中靶基因的表達(dá)（圖片來源：參考資料[2]）

多項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極

ALN-TTRsc04：治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（ATTR）淀粉樣變性

ALN-TTRsc04是一款通過Alnylam專有IKARIA技術(shù)所開發(fā)的在研RNAi療法袒啼，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)淀粉樣變性。在健康志愿者的1期研究中纬纪，單次300 mg劑量的ALN-TTRsc04實(shí)現(xiàn)了快速基因敲低蚓再，在第15天平均降低超過90%。第29天達(dá)到平均TTR峰值降低97%包各，第180天平均TTR持續(xù)降低93%摘仅。在迄今為止評(píng)估的所有劑量水平下，ALN-TTRsc04單次給藥的耐受性良好问畅，沒有觀察到與藥物相關(guān)的不良事件谍益。

▲ALN-TTRsc04在1期試驗(yàn)中能快速、有效沉默血清內(nèi)TTR水平（圖片來源：參考資料[2]）

這些初步結(jié)果表明趴国，每年一次給藥ALN-TTRsc04有可能使TTR降低90%以上泣虚。該1期研究正在進(jìn)行中舟门，相關(guān)數(shù)據(jù)將有助于決定ATTR淀粉樣變性伴心肌病3期研究的劑量水平和給藥方案選擇债苍，公司預(yù)計(jì)在2024年底或前后展開相關(guān)3期試驗(yàn)坠痒。

ALN-KHK：治療2型糖尿病

ALN-KHK是一款靶向酮己糖激酶（Ketohexokinase，KHK）的在研RNAi療法咳铅，開發(fā)用以治療2型糖尿病选阔。在超重與肥胖健康志愿者中進(jìn)行的1期研究中，在可用的最高劑量隊(duì)列中具椒，ALN-KHK單次給藥導(dǎo)致在第85天測(cè)量的果糖曲線下面積相對(duì)于基線水平平均增加3倍坎扰，該結(jié)果提供藥物靶向結(jié)合的明確證據(jù)。ALN-KHK亦顯示具良好安全性與耐受性斧壮，可能以每季度給藥一次或更少的頻率給藥物虑。該公司預(yù)計(jì)在2024年初啟動(dòng)1期試驗(yàn)的B部分。

▲ALN-KHK在受試者體中有效與靶標(biāo)結(jié)合（圖片來源：參考資料[2]）

ALN-BCAT：治療肝細(xì)胞癌（HCC）

ALN-BCAT是一款靶向β-catenin的在研RNAi治療藥物蔬咬，用于治療HCC鲤遥。Wnt/β-catenin通路與包括HCC在內(nèi)的許多癌癥有關(guān)。Alnylam宣布其最近遞交了ALN-BCAT的IND申請(qǐng)林艘，計(jì)劃于2024年初啟動(dòng)1期研究盖奈。該研究將評(píng)估ALN-BCAT作為單藥和與免疫療法聯(lián)合治療晚期患者的潛力。

▲ALN-BCAT在臨床前模型中成功沉默靶基因并展現(xiàn)良好耐受性（圖片來源：參考資料[2]）

ALN-BCAT采用了Alnylam所開發(fā)狐援、稱為reLNP的先進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)钢坦，reLNP具有增強(qiáng)的生物降解特性，有望潛在改善療法的耐受性啥酱。

▲Alnylam的先進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒reLNP展現(xiàn)良好耐受性與長半衰期特性（圖片來源：參考資料[2]）

除了以上的在研療法爹凹，Alnylam亦將持續(xù)開發(fā)其在研RNAi療法zilebesiran。該公司預(yù)計(jì)在2024年年初公布zilebesiran用于治療高血壓的KARDIA-2臨床2期試驗(yàn)頂線結(jié)果镶殷，并啟動(dòng)另一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)KARDIA-3逛万。Alnylam同時(shí)宣布預(yù)計(jì)在2024年年底遞交3項(xiàng)該公司創(chuàng)新項(xiàng)目的IND申請(qǐng)。

合作開發(fā)的中批钠、后期臨床項(xiàng)目

Alnylam還計(jì)劃支持其合作伙伴推進(jìn)多個(gè)中后期項(xiàng)目宇植，包括與賽諾菲（Sanofi）合作進(jìn)行后期開發(fā)的在研RNAi療法Fitusiran，用于聯(lián)合或不聯(lián)合抑制劑治療血友病A與血友病B了岸。賽諾菲預(yù)計(jì)于2024年提交fitusiran的新藥申請(qǐng)（NDA）颗屏。

▲Alnylam于2024年預(yù)計(jì)完成的管線里程碑進(jìn)展（圖片來源：參考資料[2]）

另一款則是與Vir Biotechnology合作開發(fā)的在研RNAi療法ALN-HBV02（VIR-2218），用于治療慢性乙型肝炎和丁型肝炎病毒感染造蒋。Vir預(yù)計(jì)在2024年報(bào)告多項(xiàng)2期研究的臨床數(shù)據(jù)卑托。

▲Alnylam研發(fā)日?qǐng)?bào)告摘要（圖片來源：參考資料[2]）

原文鏈接：https://investors.alnylam.com/press-release?id=27841