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阿爾茨海默不魑埂（AD）的治療近年來突破連連靴亩，美國FDA已經批準兩款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體上市橱野。近日泌景，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）也批準了衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類新藥侖卡奈單抗（lecanemab）注射液的上市申請幼驶，用于治療確認淀粉樣蛋白病理的AD相關輕度認知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆蕊欣。

抗淀粉樣蛋白單抗的作用機制是通過與大腦中的β淀粉樣蛋白結合芍摩，清除大腦中淀粉樣蛋白的沉積。然而抗淀粉樣蛋白抗體分子量較大跋章，藥物向腦組織遞送的過程中受到血腦屏障的阻礙虐恋。如何穿越血腦屏障，是治療阿爾茨海默病往姆，以及多種中樞神經系統(tǒng)疾病需要解決的挑戰(zhàn)之一馒符。日前在著名醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上的一項最新研究顯示，利用低強度聚焦超聲波能夠可逆性地開放AD患者的血腦屏障宏湾，并且加快患者大腦中淀粉樣蛋白的清除速度淘砌。

在這項研究中，研究人員對三名確診患有AD相關輕度認知功能障礙的患者進行了抗淀粉樣蛋白抗體阿杜卡努單抗（aducanumab）的治療笛驴，這款單抗已經獲得美國FDA的加速批準监征，用于治療阿爾茨海默病，但是它穿透血腦屏障的能力有限饵逐，導致患者需要長期治療才能顯著降低大腦中的淀粉樣蛋白水平括眠。

聚焦超聲波可以通過產生機械波，對血管壁施加機械應力倍权，導致內皮細胞之間的緊密連接拉伸和打開掷豺。這會暫時破壞血腦屏障的完整性，讓治療分子能夠擴散進入大腦薄声，血腦屏障大約在幾個小時內會自動愈合当船。此前，研究人員已經發(fā)現默辨，利用聚焦超聲波可以幫助遞送抗體藥物進入腦轉移瘤德频。

在這項研究中，三位受試者在接受阿杜卡努單抗治療的同時缩幸，使用聚焦超聲波對大腦的一個半球進行治療壹置，接受治療6個月后，研究人員對受試者大腦淀粉樣蛋白沉積的水平進行了檢測表谊。結果發(fā)現钞护，在所有三名參與者中，接受聚焦超聲波治療腦區(qū)的淀粉樣蛋白沉積清除程度均大于作為對照的另一半大腦爆办。接受治療26周后揩臊，淀粉樣蛋白水平的指標平均比對照腦區(qū)降低32%。

▲三名患者的大腦淀粉樣蛋白沉積水平變化鬼痹，接受聚焦超聲波治療的腦區(qū)沉積水平降低更快（圖片來源：參考資料[3]）

研究人員同時對三名參與者的認知能力進行了評估落余，三名參與者中的兩位在隨后的隨訪中并未發(fā)現任何認知能力、行為或神經病理學的變化榕吨。第三位參與者在隨訪期第30天進行的檢測中發(fā)現認知能力評分RBANS的分數下降幔私，不過沒有發(fā)現神經病理變化和日常生活能力評分的變化听番。

研究人員表示，在這項概念驗證臨床試驗中图兑，將聚焦超聲波與阿杜卡努單抗聯(lián)用核看，能夠安全地加速β淀粉樣蛋白水平的降低。這與以前臨床前研究顯示超聲波可以提高阿杜卡努單抗穿越血腦屏障的結果一致蔫卦。

聚焦超聲波以外券豺，業(yè)界也在嘗試穿越血腦屏障的其它技術。其中進展較快的技術是利用轉鐵蛋白受體（TfR）桨座。在治療阿爾茨海默病方面读黑，羅氏的trontinemab是一款運用羅氏大腦穿梭（brain shuttle）技術的靶向淀粉樣蛋白單克隆抗體。它將靶向淀粉樣蛋白的單克隆抗體與可以和轉鐵蛋白受體相結合的蛋白域融合破讨，可以有效協(xié)助抗體穿越血腦屏障丛晦。

去年年末公布的初步臨床試驗結果顯示，與羅氏之前所開發(fā)的淀粉樣蛋白靶向抗體gantenerumab相較提陶，trontinemab在患者體內腦脊液/血漿比率比前者高8倍烫沙，并且更快速地降低大腦的淀粉樣蛋白水平。

▲Trontinemab簡介（圖片來源：羅氏官網）

Denali Therapeutics基于TfR的遞送系統(tǒng)在治療II型黏多糖貯積癥的臨床試驗中也獲得積極結果隙笆。該公司還與渤健達成研發(fā)協(xié)議锌蓄，利用這一遞送系統(tǒng)增強抗淀粉樣蛋白抗體的效力。

血腦屏障是保護大腦免受有害物質侵害的重要屏障撑柔，但也同時是阻止治療藥物向大腦遞送的重要障礙瘸爽。這在治療阿爾茨海默病，帕金森病等一系列神經退行性疾病方面尤為突出铅忿。期待穿越血腦屏障的技術在臨床試驗中得到進一步的驗證剪决，助力未來為阿爾茨海默病和其它中樞神經系統(tǒng)疾病患者提供更好的新治療選擇。

英文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02677-x