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2023年1月16日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--近日促奇，Indapta Therapeutics宣布其在研的同種異體FcRγ缺陷型自然殺傷（G-NK）細(xì)胞療法IDP-023瞭阔，已在1期臨床試驗(yàn)中完成首批患者給藥，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤露龙。第一位患者接受了單劑量的IDP-023撵靴，第二名患者接受了IDP-023三次計(jì)劃劑量中的首劑注辜。隨后的患者隊(duì)列將接受三劑含或不含IL-2的IDP-023招砌。一旦確定了多劑量聯(lián)合IL-2的安全性，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者隊(duì)列將分別接受IDP-023聯(lián)合單克隆抗體利妥昔單抗或達(dá)雷木單抗的治療顽腾。

Indapta的NK細(xì)胞平臺(tái)是基于一類強(qiáng)效的NK細(xì)胞亞群——G-NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。G-NK細(xì)胞存在于被巨細(xì)胞病毒感染的個(gè)體中诺核，這些細(xì)胞經(jīng)歷了表觀遺傳學(xué)的變化，由于天然的表觀遺傳變化導(dǎo)致FcRγ鏈缺失窖杀，在與CD16交聯(lián)后漓摩，可有效增加抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的活性入客。當(dāng)單克隆抗體與腫瘤靶細(xì)胞和G-NK細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合后，釋放出比常規(guī)NK細(xì)胞更多的免疫刺激細(xì)胞因子和殺傷細(xì)胞酶桌硫，直接殺傷腫瘤細(xì)胞锅风，展現(xiàn)更強(qiáng)的免疫殺傷能力鞍泉，并且在介導(dǎo)ADCC（抗體依賴性細(xì)胞毒性）方面具有極強(qiáng)的效力，具有優(yōu)異的抗體依賴性細(xì)胞毒性和效應(yīng)器功能咖驮。

Indapta相信G-NK細(xì)胞有望成為一種“best-in-class”、高度安全代徒、有效且性價(jià)比高的“現(xiàn)貨型”NK細(xì)胞療法，能夠更好殺死被治療性抗體標(biāo)記的癌細(xì)胞昔黍，特別是當(dāng)它與單克隆抗體或先天免疫雙特異性銜接分子等靶向療法聯(lián)合使用穗俩。此外伴糟，通過給G-NK細(xì)胞裝上CAR等靶向分子熏祝，然后與單克隆抗體相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)ADCC壮焰，靶向多種癌癥抗原并解決腫瘤異質(zhì)性問題。值得一提的是费武，它還是一種低可變性的冷凍保存產(chǎn)品嘶违。

▲ ?NK細(xì)胞與G-NK細(xì)胞對比 ?（圖片來源：Indapta官網(wǎng)）

Indapta首席執(zhí)行官M(fèi)ark Frohlich博士認(rèn)為：基于已被證明NK細(xì)胞的臨床活性耽翁，IDP-023在臨床前模型中已顯示活性好于常規(guī)NK細(xì)胞，期待在1期試驗(yàn)中進(jìn)一步評估IDP-023的安全性和臨床活性。Indapta還宣布稀轨，IDP-023產(chǎn)量充足扼脐，可供應(yīng)到2024年下半年的1期臨床試驗(yàn)靶端。在制造流程方面的改進(jìn)，會(huì)使IDP-023在GMP生產(chǎn)運(yùn)行中實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)量杨名，當(dāng)產(chǎn)品上市后能占據(jù)商品成本方面的有利優(yōu)勢脏榆。

冷凍保存的“現(xiàn)貨型”NK療法

eMedClub不同于T細(xì)胞台谍、B細(xì)胞，NK細(xì)胞具有天然廣譜的殺傷機(jī)制趁蕊，不需要抗原呈遞坞生，不受限于細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）妒贞，起效速度快等特性翁写。并且剑银，NK細(xì)胞不具備TCR汰检，異體使用不會(huì)攻擊宿主，幾乎不會(huì)引發(fā)移植物抗宿主渤狻（GvHD）何杈。這些優(yōu)勢也使得NK細(xì)胞具有成為通用型細(xì)胞候選產(chǎn)品的潛力。而優(yōu)化的冷凍保存技術(shù)能夠最大限度保證細(xì)胞活力默峦，適應(yīng)長距離物流運(yùn)輸剿液。除了Indapta外，還有多家企業(yè)都研發(fā)了冷凍保存的現(xiàn)貨型NK療法袱类，并已經(jīng)推進(jìn)臨床階段寨支。

2022年10月五逢，首款冷凍保存的“現(xiàn)成的”異體血源NK細(xì)胞療法SNK02獲FDA批準(zhǔn)臨床，用于治療實(shí)體瘤竹观，由分離自健康供體外周血單核細(xì)胞的NK細(xì)胞組成镐捧。與其他細(xì)胞療法不同的是臭增，NKGen Biotech研發(fā)的SNK02在給藥前不需要清淋懂酱。NKGen專有的同種異體制造工藝能夠從單個(gè)捐贈(zèng)者收集的材料中生產(chǎn)數(shù)十萬潛在劑量的NK細(xì)胞療法，且SNK02細(xì)胞能夠達(dá)到99%的純度和非常高的受體表達(dá)率整陌，其在冷凍保存后仍能夠保持顯著的細(xì)胞毒性，支持其成為治療惡性腫瘤的現(xiàn)成候選藥物瞎领。2023年8月，NKGen Biotech宣布其同種異體九默、冷凍保存的NK療法SNK02的1期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成首例患者給藥震放。

Celularity致力于開發(fā)現(xiàn)成的胎盤衍生的同種異體細(xì)胞療法驼修，包括未修飾的NK細(xì)胞殿遂、工程化的NK細(xì)胞敌夜、間充質(zhì)樣貼壁基質(zhì)細(xì)胞（ASC）和工程化T細(xì)胞，適應(yīng)癥覆蓋癌癥数凫，免疫奖冻，傳染病和退行性疾病等領(lǐng)域。其主導(dǎo)候選產(chǎn)品是一款冷凍保存账阳、非基因修飾的同種異體NK療法CYNK-001，是由人胎盤提取的CD34+細(xì)胞擴(kuò)增得到的CD56+/CD3-NK細(xì)胞蔽树，其已獲得FDA授予的治療惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格噪设、治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病的快速通道資格。目前乔墙，該候選療法的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行竞谒。

Artiva研發(fā)了一款臍帶血來源、同種異體杆查、冷凍保存、非轉(zhuǎn)基因臀蛛、ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）增強(qiáng)的NK細(xì)胞治療候選藥物AB-101。目前浊仆，Artiva正在進(jìn)行一項(xiàng)1/2期多中心臨床試驗(yàn)以評估AB-101單獨(dú)使用和與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和臨床活性客峭。同時(shí)，Artiva還與Affimed N.V.合作開發(fā)了一種由AB-101和先天細(xì)胞接合器AFM13組成的聯(lián)合療法舔琅，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性淋巴瘤患者。2022年公布的數(shù)據(jù)顯示：在接受2期臨床推薦劑量（最高劑量組）的24名CD30陽性淋巴瘤患者中备蚓，該AFM13聯(lián)合NK細(xì)胞療法的ORR達(dá)到100%课蔬，CR達(dá)到70.8%郊尝。

▲ AB-101與單抗結(jié)合 （圖片來源：Artiva 官網(wǎng)）

2023年8月，Artiva Biotherapeutics宣布美國FDA批準(zhǔn)了其同種異體NK療法AB-101（AlloNK）與利妥昔單抗聯(lián)合用于治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IND申請良稽，這標(biāo)志著同種異體NK細(xì)胞療法首次用于治療自身免疫性疾病挥挚，是通用型細(xì)胞療法邁向適應(yīng)癥拓展的重要一步坞裂。

此外卜伟，Artiva的AB-201作為一款靶向HER2的同種異體CAR-NK候選療法声碴，也能夠支持冷凍保存運(yùn)輸以便在門診環(huán)境中給藥米原。這是首個(gè)全身給藥的用于治療HER2陽性癌癥CAR-NK療法。Artiva將一種新型扫应、高親和力的抗HER2抗體轉(zhuǎn)化為scFv結(jié)構(gòu)虹悄，賦予高度特異性的腫瘤靶向，并結(jié)合其獨(dú)特的共刺激結(jié)構(gòu)及IL-15的表達(dá)設(shè)計(jì)忽秕，能夠增強(qiáng)AB-201在體內(nèi)的活性和持久性场魏。

在同種異體CAR-NK細(xì)胞療法領(lǐng)域在走在前列的還有Nkarta，已將2款推進(jìn)臨床悦要。NKX101作為Nkarta的首發(fā)管線筝闹，是一種病毒轉(zhuǎn)染的靶向NKG2D配體、冷凍保存的同種異體CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品关顷。與臨床前模型中的非工程N(yùn)K細(xì)胞相比，NKX101的NKG2D表達(dá)量增加了10倍武福，細(xì)胞毒活性增加了4倍。此外捉片，這款療法能夠表達(dá)與細(xì)胞膜結(jié)合的IL-15平痰。而另一款主導(dǎo)候選產(chǎn)品NKX019同樣也是一款同種異體、冷凍保存的現(xiàn)貨型CAR-NK療法觉增。其CAR能夠靶向腫瘤表面的CD19兵拢，且NKX019還能夠表達(dá)與細(xì)胞膜結(jié)合的IL-15，用于增強(qiáng)細(xì)胞的持久性和活性说铃。

▲ NkartaCAR-NK結(jié)構(gòu)（圖源：Nkarta官網(wǎng)）

國內(nèi)“現(xiàn)貨型”NK細(xì)胞療法管線進(jìn)展

eMedClub2021年11月，CDE通過了國健呈諾針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（MSLN)嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK)注射液”的臨床試驗(yàn)申請栗柴，用于治療晚期上皮性卵巢癌，開啟了國內(nèi)“現(xiàn)貨型”異體來源CAR-NK產(chǎn)品獲批IND的先河憎材，也是免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的重要里程碑未蚕。中國通用型NK細(xì)胞療法的技術(shù)競賽由此打響投墩，讓我們來回顧一下近期的管線進(jìn)展與創(chuàng)新突破。

2023年9月22日彰畅，英百瑞的IBR733細(xì)胞注射液的IND申請獲得CDE受理迂奋。這是一款同源異體外周血來源的通用現(xiàn)貨型CAR-raNK細(xì)胞產(chǎn)品，不同于傳統(tǒng)CAR細(xì)胞通常使用病毒載體進(jìn)行基因修飾嘱垛，IBR733通過將NK細(xì)胞與CD33/CLL1雙特異抗體進(jìn)行偶聯(lián)，用于治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血惨咦瘛（r/r AML）那惜。其產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和治療方法均為國際首創(chuàng)梧油，具有重要里程碑意義。已開展的IIT研究初步表明了IBR733細(xì)胞注射液擁有強(qiáng)大的治療AML的潛力儡陨，且安全性良好鲸阔。

2023年9月14日，英百瑞全球首創(chuàng)的IBR854注射液的1期臨床試驗(yàn)順利完成首例受試者入組，受試者體征平穩(wěn)类少，未發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件）叙身。該候選產(chǎn)品于2023年1月獲得臨床默示許可，是國內(nèi)首個(gè)針對實(shí)體腫瘤的非基因修飾的CAR-raNK細(xì)胞療法硫狞，也是同源異體外周血來源的通用現(xiàn)貨型產(chǎn)品，其核心構(gòu)造是將靶向腫瘤抗原5T4的特異性抗體通過連接子（linker）與同種異體的NK細(xì)胞進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)残吩，能夠與表達(dá)5T4靶抗原的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合财忽，從而達(dá)到靶向識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的倘核。

2023年11月17日怎窿，先博生物的“靶向CD19的嵌合抗原受體基因修飾的NK細(xì)胞注射液”的IND獲得CDE受理，適應(yīng)癥為中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡喻透。這也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥在國內(nèi)首個(gè)NK產(chǎn)品獲得IND受理寒淌。值得一提的是，先博生物的CD19 CAR-NK布局了多個(gè)適應(yīng)癥蚜遥。7月，CD19 CAR-NK首次正式獲得CDE臨床默示許可翠笛，擬用于治療既往至少接受2線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)和/或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者由饵，這標(biāo)志著國內(nèi)首個(gè)該靶點(diǎn)通用型NK細(xì)胞治療將正式進(jìn)入臨床一期桦徘；8月，CD19 CAR-NK針對復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者的適應(yīng)癥也獲批臨床习棋。

▲ 先博生物在研管線（圖源：先博生物官網(wǎng)）

此外孤殿，國內(nèi)精準(zhǔn)生物满俗、先康達(dá)生命转捕、昕傳生物唆垃、景達(dá)生物五芝、濟(jì)因生物、河絡(luò)新圖辕万、天科雅枢步、星奕昂等一些知名企業(yè)也正在積極布局通用型NK療法，打造UCAR-NK或iPSC-CAR-NK等多種技術(shù)渐尿，目前還處于早期階段醉途。

結(jié)語

目前，盡管暫無NK療法獲批上市砖茸，但NK療法具有通用隘擎、成本低的優(yōu)點(diǎn)是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的，不少創(chuàng)新企業(yè)正積極推動(dòng)這一類療法的發(fā)展凉夯。從上述的通用NK細(xì)胞療法的技術(shù)路徑上來看货葬，一類為對NK細(xì)胞改造表達(dá)細(xì)胞因子如IL-15成為增強(qiáng)其體內(nèi)增殖和持久性的重要途徑。另一類為共撰，通過細(xì)胞受體FcγRIII (CD16) 與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結(jié)合服移，介導(dǎo)ADCC作用是增強(qiáng)NK對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用的重要技術(shù)路徑。未來哪一類NK細(xì)胞免疫療法能夠搶占頭角鞋夹，我們拭目以待！

英文鏈接：https://www.businesswire.com/news/home/20240111941372/en/Indapta-Therapeutics-Announces-First-Patients-Treated-with-IDP-023-Allogeneic-Natural-Killer-NK-Cell-Therapy-for-Cancer/