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今日，頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表一項具里程碑意義的研究成果窖韧。首批接受CAR-T療法的15位嚴重自身免疫疾病患者于中位隨訪時間為15個月期間姆巨，皆持續(xù)維持緩解或癥狀大幅減輕乏尿，并已停止所有免疫抑制與抗炎藥物的使用。發(fā)布于NEJM的評論更稱這是項“標志性的發(fā)現(xiàn)”嫩碘。

這項由德國埃爾蘭根大學醫(yī)院（University Hospital Erlangen）研究人員所進行的試驗募集了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）迂擅、特發(fā)性炎性肌炎（IIM）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）難治性患者，這些患者有活動性器官受累的跡象臊啃、經(jīng)歷至少兩種免疫調節(jié)療法失敗症丁，且其疾病嚴重、有立即危及生命的可能旋圆。共有15例患者（8例SLE宠默、4例SSc和3例IIM）接受了CAR-T細胞單次輸注治療×榍桑患者接受CAR-T療法前的中位疾病持續(xù)時間為3年（范圍：1-20）搀矫，接受CAR-T療法后的中位隨訪時間為15個月（范圍：4-29）。

分析顯示刻肄，所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均達成DORIS（系統(tǒng)性紅斑狼瘡緩解定義工作組）標準緩解瓤球，所有特發(fā)性炎性肌炎患者均出現(xiàn)根據(jù)美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）標準的主要臨床緩解，所有系統(tǒng)性硬化癥患者的歐洲抗風濕病聯(lián)盟硬皮病試驗研究組（EUSTAR）活動指數(shù)評分均下降敏弃。值得一提的是卦羡，所有患者體內的自身抗體消失，且完全停止包括糖皮質激素在內的免疫抑制和抗炎藥物的治療权她。

▲接受CAR-T療法自身免疫疾病患者的療效結果（圖片來源：參考資料[1]）

除了顯著的療效外虹茶，該試驗亦顯示CAR-T細胞治療自身免疫性疾病的總體安全性非常好，僅觀察到輕微的毒性隅要。細胞因子釋放綜合征（CRS）為0級的患者為4例蝴罪，1級為10例，2級為1例讥啤。此外驱糜，在CAR-T輸注兩周后出現(xiàn)一例1級免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），表現(xiàn)為眩暈睬仿。沒有觀察到病患發(fā)生長時間（>28天）的骨髓抑制喧弦。

一名患有紅斑狼瘡患者在治療前，其關節(jié)竹小、皮膚吕迁、腎臟、肺部都受到疾病所影響傲钳，并且還出現(xiàn)心力衰竭的現(xiàn)象肿圾。但在接受CAR-T療法治療后，她的疲勞和其他癥狀都消失了棺昵，生活恢復正常簇戳。另一名患有系統(tǒng)性硬化癥的患者润申，在接受治療前的皮膚緊繃、堅硬或僵硬樊展，但現(xiàn)在他感覺自己能夠再次站在穩(wěn)定的地面上呻纹，再次自信地行走。

許多肌炎患者的肌肉會因體內肌酸激酶水平升高而受損专缠，嚴重的情形會使得患者臥床不起雷酪、呼吸困難。該試驗入組的一名42歲肌炎患者在治療前幾乎無法站立藤肢，只能行走大約9公尺太闺。但在接受治療兩三個月后糯景，他卻在回診時報告他因走路太多而導致腳部疼痛嘁圈，這是因為他的骨頭還沒有適應他更強壯的肌肉。現(xiàn)在蟀淮，該患者每天步行約9.7公里去上班最住。

▲接受CAR-T療法自身免疫疾病患者的安全性結果（圖片來源：參考資料[1]）

“我已經(jīng)研究這些疾病30年了。我們總是說怠惶，‘我們想要治愈他們涨缚，我們想要治愈他們〔咧危’但我們從來沒有遇到過這樣疾病完全消失的情況脓魏！”斯坦福大學的PJ Utz博士說道。他專注于自身免疫疾病研究肄埠，但并未參與本次試驗妄舅。

試驗中所使用的CD19靶向自體CAR-T細胞療法MB-CART19.1為由自體CD19 CAR轉導、富含CD4和CD8的T細胞所組成搓胯，使用Miltenyi Biotec公司的CliniMACS Prodigy平臺所生產(chǎn)和绳。患者在接受1x106 CAR-T細胞/公斤體重的注射前臂沽，會先接受氟達拉濱（fludarabine）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴細胞清除化療挺教。

由于患者在接受CAR-T治療前接受化療以預備免疫系統(tǒng)接受所輸注的CAR-T細胞，所以這項試驗之前所顯示的早期積極結果無法被確認為來自CAR-T細胞的療效橡戈，或是由于過往已被證實化療本身的作用阎肌。然而隨著最長隨訪時間超過2年，患者的緩解仍持續(xù)進行掷雪，這顯示患者癥狀的改善主因是由CAR-T療法所推動将遮。

值得一提的是，試驗患者在接受CAR-T治療后依舊能夠維持對其他疾病的免疫力害切。研究小組觀察到在接受治療后旅急，兩位接種新冠疫苗的患者逢勾，體內保護性抗體的水平有所上升，并沒有因為接受CAR-T治療而受到影響藐吮。這可能是由于產(chǎn)生保護性抗體的機制溺拱，與產(chǎn)生自身免疫抗體的機制并不完全相同。

另外亦值得探討的是谣辞，這類自身免疫疾病患者在過往所接受的療法是同樣靶向B細胞的抗CD20單抗迫摔，雖然這類單抗能夠減緩患者癥狀，但卻難以達到長期緩解的效果泥从，患者必須持續(xù)接受治療句占。那為何單次輸注的CD19靶向CAR-T細胞卻能夠達成如此顯著的療效呢？這可能可以歸因于它們的兩個特征：首先躯嫉，在B細胞譜系中CD19比CD20表達更廣泛纱烘，特別是在漿母細胞和大多數(shù)漿細胞上。相較于CD20單抗主要耗竭B細胞祈餐，并造成漿母細胞的部分繼發(fā)性損失擂啥，CD19 CAR-T細胞對漿母細胞和許多漿細胞具有直接細胞毒性。漿母細胞和漿細胞負責抗體分泌萤翔，為導致自身免疫疾病的可能來源之一俺乓。其次，CAR-T細胞與單克隆抗體相較具有更好的組織滲透性及毒殺能力讼谅，因此能夠以更有效率的方式攻擊B細胞檀丝。

這項亮眼的研究成果是自身免疫領域治療往前的一大步。然而挟晒，現(xiàn)在說CAR-T療法能夠真正治愈自身免疫性疾病還為時過早残神。進行更為長期的隨訪并開展更多患者入組的2期試驗對于檢視CAR-T療法是否能“治愈”自身免疫疾病有著絕對的必要性。讓我們期待這次試驗的成功會帶進更多學術與產(chǎn)業(yè)界專家的投入摹搂，進一步促進CAR-T療法于自身免疫領域的開發(fā)與應用锦是，以造福更為廣大的患者群體。

原文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917