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2024年3月28日内地，百時(shí)美施貴寶（“BMS”）宣布肥寺，其KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）刃唤，在治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的關(guān)鍵3期KRYSTAL-12試驗(yàn)中氢滋，達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)和總緩解率（ORR）的關(guān)鍵次要終點(diǎn)担急。

Krazati最初由Mirati開發(fā)琼富；2023年10月雌贱，BMS以48億美元款項(xiàng)收購Mirati凛虽，同時(shí)囊獲此款療法书吗。2021年6月，再鼎醫(yī)藥曾預(yù)付6500萬美元礁懂、總價(jià)3.38億美元獲adagrasib (MRTX849)在大中華區(qū)（中國大陸女践、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的研究锣石、開發(fā)盹斟、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。

關(guān)于KRYSTAL-12試驗(yàn)

KRYSTAL-12 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心焰垄、隨機(jī)的 3 期研究提钟，旨在評估 KRAZATI 與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在 KRASG12C 突變的NSCLC患者中的療效藐檀。該研究的主要終點(diǎn)是通過 BICR 評估的 PFS锻转；次要終點(diǎn)包括ORR、總生存期（OS）晨墓、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性拍随。

驗(yàn)證性試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比猾瘸，KRAZATI在PFS和ORR方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的益處界赔，作為這些患者的二線或后續(xù)治療。KRAZATI沒有新的安全信號牵触，安全數(shù)據(jù)與已知的安全狀況一致淮悼。

公司將完成對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面評估，與衛(wèi)生當(dāng)局討論后揽思，期待在即將舉行的醫(yī)學(xué)會議上與科學(xué)界分享結(jié)果袜腥。

關(guān)于KRAZATI

KRAZATI是一種高選擇性和強(qiáng)效的 KRAS G12C口服小分子抑制劑， 經(jīng)過優(yōu)化以維持靶點(diǎn)抑制钉汗；由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小時(shí)再生一次羹令，這一屬性對于治療 KRAS G12C突變的癌癥十分重要。目前损痰，KRAZATI作為單一療法福侈，或與其他抗癌療法聯(lián)合用于晚期 KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者，包括非小細(xì)胞肺癌卢未、結(jié)直腸癌和胰腺癌肪凛。

FDA于2022年12月加速批準(zhǔn)KRAZATI作為KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的靶向治療，這些患者先前至少接受過一次全身治療躏宗。2023年邦霸，英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)(MHRA)批準(zhǔn)KRAZATI作KRAS G12C突變的晚期NSCLC成人患者的靶向治療選擇，此外根爆，2024年1月幕封，KRAZATI獲得歐盟委員會(EC) 有條件上市許可，作為帶有KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的靶向療法英鸵。2024年2月铁磕， FDA接受了KRAZATI聯(lián)合西妥昔單抗用于治療先前治療過的KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者的補(bǔ)充新藥申請(sNDA)的優(yōu)先審查，指定處方藥用戶收費(fèi)法案(PDUFA)的目標(biāo)日期為2024年6月21日妙旅。

上述獲批是基于2期KRYSTAL-1注冊研究的數(shù)據(jù)军裂，在116名早前接受過鉑類方案和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療的KRASG12C突變晚期NSCLC患者中蹋烂，給予600mg KRAZATI膠囊每天兩次口服，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1）威沙，通過盲法獨(dú)立中心評價(jià)（BICR）評估苹动，確認(rèn)患者的客觀緩解率（ORR） 和緩解持續(xù)時(shí)間 （DOR）。結(jié)果顯示：ORR 為 43% （95% CI：34-53）攘活，80% （95% CI：71-87） 的患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制蠢涝。中位DOR為8.5個(gè)月（95%CI：6.2-13.8）。

此外阅懦，在包括來自KRYSTAL-1研究的1/1b期NSCLC和注冊2期NSCLC隊(duì)列的匯總療效分析（n=132）中和二，評估adagrasib單藥每日口服2次治療的效果，結(jié)果顯示：ORR為44%耳胎，疾病控制率為81%惯吕，中位DOR為12.5個(gè)月（95%CI， 7.3-NE）怕午，中位總生存期為14.1個(gè)月（94%CI废登，9.2-19.2）。

在不良反應(yīng)上郁惜，在 366 名參加 KRYSTAL-1 和 KRYSTAL-12 的患者中堡距，最常見的（≥25%）不良反應(yīng)是惡心、腹瀉兆蕉、嘔吐羽戒、疲勞、肌肉骨骼疼痛虎韵、肝毒性巷况、腎功能損害、水腫仲寇、呼吸困難和食欲下降制沦。由于不良反應(yīng)，KRAZATI的永久性停藥發(fā)生在13%的患者中购具。

關(guān)于KRAS G12C

KRAS基因位于12號染色體，屬于RAS基因家族记浸。KRAS接收到外界刺激信號后惯醇，在核苷酸轉(zhuǎn)換因子（GEF）幫助下與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合而被激活。G12C突變通過阻止KRAS與GTPase激活蛋白（GAP）結(jié)合從而阻止GTP水解裸悟，使KRAS處于持續(xù)激活狀態(tài)款野，引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)腫瘤和癌細(xì)胞的增殖和生長。

KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌僅次于EGFR的第二大驅(qū)動突變绕时，KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者約占總體非小細(xì)胞肺癌患者的14%侮增。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)年铝，2018年中國KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者人數(shù)為10.3萬人，預(yù)計(jì)到2023年該患者人數(shù)將達(dá)到12.0萬人月腋，預(yù)計(jì)2023年到2030年復(fù)合年增長率為2.8%蟀架，到2030年中國新發(fā)KRAS ?G12C基因突變的非小細(xì)胞患者人數(shù)將達(dá)到14.6萬人。另據(jù)中郵證券研究所測算榆骚，中國KRAS G12C 突變非小細(xì)胞肺癌片拍、結(jié)直腸癌二線治療潛在市場合計(jì)達(dá)26.8億元。

KRAS G12C抑制劑可與KRAS G12C突變體不可逆結(jié)合妓肢，從而穩(wěn)定KRAS在非活化狀態(tài)捌省，抑制腫瘤生長。

據(jù)不安全統(tǒng)計(jì)碉钠，全球在研的KRAS G12C抑制劑藥物近百種纲缓，其中獲批上市2款，申請上市2款喊废。

目前處于臨床階段的KRAS G12C藥物

英文原文：https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Pivotal-KRYSTAL-12-Confirmatory-Trial-Evaluating-KRAZATI-adagrasib-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival-for-Patients-with-Pretreated-KRAS-G12C-Mutated-Locally-Advanced-or-Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-/default.aspx