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2024年4月22日倾伶，ImmunityBio公司宣布延欠，FDA已批準Anktiva（N-803）聯(lián)合卡介苗（BCG）璃蓬，用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)疼邀，伴或不伴乳頭狀瘤患者诺订。該藥物預(yù)計將于 2024 年 5 月中旬在美國上市矾缓。

關(guān)于N-803

N-803（nogapendekin alfa inbakicept-pmln）是一種白細胞介素-15（IL-15）超激動劑復(fù)合物冰寻，由IL-15 突變體(IL-15N72D)與IL-15Rαsushi 結(jié)構(gòu)域以及IgG1 Fc 融合蛋白結(jié)合而成仲器， IL-15Rα sushi 結(jié)構(gòu)域使得其無需通過像天然IL-15 所必需的反式呈遞方式才能激活下游信號通路煤率，且IgG1-Fc 片段極大延長了藥物半衰期。

此前乏冀，F(xiàn)DA 曾授予了N-803 快速通道資格和突破性療法認定蝶糯，2023 年10 月接受了N-803聯(lián)合BCG的生物制劑許可申請(BLA)的重新提交。

在一項單臂辆沦、多中心2期試驗中昼捍，納入了77例經(jīng)尿道切除后伴有或不伴有Ta/T1乳頭狀病變的BCG無反應(yīng)的高危NMIBC患者；患者接受N-803誘導丛滋，通過膀胱內(nèi)滴注卡介苗央匀，隨后進行維持治療長達37個月。在長達2年的時間里技窝，每3個月通過膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查評估腫瘤狀態(tài)试著，并在治療開始后的前6個月內(nèi)進行活檢(隨機或膀胱鏡指導)。

主要療效指標為任何時間的CR和完全緩解(DOR)持續(xù)時間叙冕，CR的定義是膀胱鏡檢查陰性(如適用橱柒，有TURBT/活檢)和尿細胞學檢查陰性，結(jié)果顯示：CR率為62% (95% CI: 51,73)鹉某；58%的CR患者DOR≥12個月主靡，40%的患者DOR≥24個月。

最常見的不良反應(yīng)(≥15%)包括實驗室檢查異常继躁，包括肌酐升高否艺、排尿困難、血尿虎炸、尿頻盒苛、尿急、尿路感染尝盼、鉀升高吞滞、肌肉骨骼疼痛、寒戰(zhàn)和發(fā)熱盾沫。

除了NMIBC外裁赠，N-803在胰腺癌上也展現(xiàn)出了一定的治療潛力；在2022 ASCO GI上赴精，Immunity Bio披露了N-803聯(lián)合標準護理化療佩捞、鹽酸白蛋白多柔比星和PD-L1 t-haNK三線治療胰腺癌的II期數(shù)據(jù)绞幌，結(jié)果顯示：該方案的mOS達6.3m，相較于歷史數(shù)據(jù)實現(xiàn)翻倍一忱；安全性方面莲蜘，3級及以上不良事件主要包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等帘营。此外票渠，在《科學》雜志上發(fā)表的臨床前數(shù)據(jù)表明，N-803和廣泛中和抗體聯(lián)合治療芬迄，可能使免疫系統(tǒng)能夠在不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下控制人類免疫缺陷病毒(HIV)裙闪。

關(guān)于IL-15藥物

IL-15作為一種T 細胞生長因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生瘤贷，與反應(yīng)細胞上的IL-15 受體（IL-15R）結(jié)合俯够，具有介導T 細胞、NK細胞和B 細胞增殖與活化招惜，誘導細胞毒性淋巴細胞（CTL）產(chǎn)生等作用峰适。

IL-15 主要有兩種不同的信號呈遞機制，即順式呈遞和反式呈遞棚泛，在順式呈遞中靶姻，IL-15 先與跨膜形式或可溶性形式存在的IL-15Rα 結(jié)合，再與IL-15Rβγ 結(jié)合疤巩。在反式呈遞中灯葡，IL-15Rα 在IL-15 產(chǎn)生細胞（樹突狀細胞和巨噬細胞等）的表面表達，將IL-15 反式呈遞至攜帶IL-15Rβ/γc 受體的應(yīng)答細胞（NK 或記憶CD8+T 細胞等）狮屏，這可能在協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)的先天性和適應(yīng)性分支中起關(guān)鍵作用结阅。

IL-15 與IL-5R 的特異性結(jié)合可以激活JAK-STAT5 信號轉(zhuǎn)導分子，進而導致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多條信號通路的級聯(lián)激活瞎嬉，最終發(fā)揮其生物學效應(yīng)蝎毡。此外，IL-15Rα也可以從膜上脫落氧枣，與IL-15 結(jié)合后以游離的形式存在沐兵，與IL-15Rβ/γc受體遠距離激活。

由于IL-15 能夠促進免疫細胞的活化和增殖便监，因此在免疫治療中發(fā)揮著非常重要的作用扎谎。IL-15 不會引起活化的T 細胞凋亡，且能維持記憶性T 細胞的存活烧董，進而實現(xiàn)長期治療的目的毁靶。然而，IL-15 在免疫治療中的應(yīng)用也面臨著一些挑戰(zhàn)，例如预吆，IL-15 過度分泌可能導致免疫系統(tǒng)的過度激活龙填，進而誘發(fā)機體炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病拐叉、感染性疾病和腫瘤等岩遗。

由于IL-15 信號通路需要通過IL-15Rα 的sushi 結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)，因此受到體內(nèi)IL-15Rα 表達量限制厨棒。此外棠吨，IL-15 較短的半衰期（在人體中小于1 小時）和嚴格的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控極大地限制了IL-15的臨床應(yīng)用，最常見的應(yīng)對策略是通過增加分子大小來減少腎臟消除雷镀、或者融合新生兒Fc 受體（FcRn）野戏；除此之外遵非，考慮到IL-15 維持記憶CD8+ T 細胞穩(wěn)態(tài)和增殖的獨特能力兆剃，將其應(yīng)用于CAR-T工程中也有望實現(xiàn)更強的抗腫瘤效力。

據(jù)不完全統(tǒng)計华媳，目前全球在研的IL-15藥物僅200種被核，已進入臨床階段的藥物約90種。除N-803外娇紊，SOTIO開發(fā)的皮下給藥制劑SOT101勃提、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1501、奧賽康的ASKG315触茎、博際生物的BJ-001等同樣值得關(guān)注凹尺。

關(guān)于非肌層浸潤性膀胱癌

膀胱尿路上皮癌（UC）是全球發(fā)病率排名第十三的常見癌癥，分為NMIBC（占70%）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC希俩，占30%）兩大類吊宋。該疾病的高發(fā)年齡為50-70歲，男性尿路上皮癌的發(fā)病率為女性的3-4倍颜武。

2020年璃搜，全球尿路上皮癌病例51.6萬人，預(yù)計到2025年將達到58.6萬人鳞上，到2030年預(yù)計達到66.3萬人这吻。在中國，尿路上皮癌2020年新發(fā)病例約7.7萬人篙议，預(yù)計到2025年將達到9.1萬人唾糯，到2030年將達到10.6萬人。

NMIBC是指局限于膀胱黏膜層（Ta）及固有層（T1）鬼贱，肌層未見浸潤的膀胱惡性腫瘤移怯，包括Ta、T1、Tis期芋酌，其中Ta占70%增显，T1占20%，Tis占10%菜臣。根據(jù)復(fù)發(fā)風險及預(yù)后的不同伊丘，NMIBC分為低危NMBIC、中危NMIBC萄天、高危NMIBC和極高危NMIBC异瞭。

根據(jù)危險度分組選擇手術(shù)方式、膀胱灌注及隨訪方案卦须，NMIBC的常規(guī)治療是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）睛宝，由于NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，推薦所有NMIBC患者進行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療摊壳。常用的灌注化療藥物包括絲裂霉素酬楚、吉西他濱、表柔比星等粒颂，沒有證據(jù)顯示采用不同化療藥物的維持灌注方案療效有顯著差別谜珠。

盡管指南推薦化療灌注和BCG膀胱灌注，仍有約50%的患者在5年內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)仑萧。腫瘤復(fù)發(fā)后患者的標準療法是根治性膀胱切除術(shù)士修，根治性膀胱切除術(shù)使患者失去正常的儲尿和排尿功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康樱衷。因此棋嘲，對于化療和BCG無應(yīng)答NMIBC患者而言，新藥的研發(fā)十分關(guān)鍵矩桂。

近年來獲批的代表性藥物包括：2020年1月沸移，F(xiàn)DA批準帕博利珠單抗（“K藥”）作為一種單藥療法，用于治療不符合或已選擇不進行膀胱切除術(shù)（切除膀胱）的卡介苗（BCG）無應(yīng)答耍鬓、高風險阔籽、伴CIS、伴或不伴乳頭狀腫瘤的NMIBC患者牲蜀。2022年12月笆制，F(xiàn)DA批準Ferring的基因療法nadofaragene firadenovec-vncg（商品名為Adstiladrin）上市，用于治療BCG無響應(yīng)的高風險NMIBC患者涣达，這些患者伴有CIS在辆，可能攜帶或不攜帶乳頭狀腫瘤。

關(guān)于ImmunityBio

ImmunityBio是一家處于臨床階段的免疫療法公司度苔，總部位于美國加利福利亞州匆篓，致力于研發(fā)新一代療法猬肖，以驅(qū)動免疫原性機制，用于治療癌癥和傳染病猾妖。

2024年1月函以，Oberland Capital向ImmunityBio提供高達3.2億美元的特許權(quán)使用費融資和股權(quán)投資，其中2.1億美元的總收益于2023年12月29日到期啼脑。這筆額外的資金為該公司提供了重要的財務(wù)資源轨畏，以加快其商業(yè)化進程，期待獲得監(jiān)管部門的批準令袒，并在更廣泛的泌尿系統(tǒng)癌癥領(lǐng)域拓展其產(chǎn)品線瞄隶。此次募集資金還將用于資助正在進行的業(yè)務(wù)運營和臨床試驗，將N-803的適應(yīng)癥擴展到多種實體瘤程蠕。

英文原文：https://www.biospace.com/article/immunitybio-wins-fda-approval-for-first-il-15-superagonist-for-nmibc/