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近日狐史，諾華（Novartis）公司的口服單藥療法——鹽酸伊普可泮膠囊（iptacopan）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市嫁艇，用于治療既往未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者。公開資料顯示蚣凰，這是一款“first-in-class”的補(bǔ)體途徑因子B抑制劑铡喊，也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療成人PNH的首個(gè)口服單藥療法，曾被行業(yè)媒體Evaluate列為10款值得關(guān)注的潛在重磅療法之一愧理。

伊普可泮在中國(guó)的獲批也引起了人們對(duì)PNH的關(guān)注雕蔽。PNH是一種慢性、進(jìn)行性宾娜、衰弱性批狐、危及生命的疾病，已被收錄入中國(guó)的《第一批罕見病目錄》中前塔。該病常發(fā)生在青壯年人群中嚣艇，20歲~40歲約占77%。有研究發(fā)現(xiàn)华弓，PNH患者5年死亡率高達(dá)35%食零，中位生存期約為10年[1]。伊普可泮的到來為PNH患者提供了一種新型的靶向治療選擇寂屏。在今天的文章中贰谣，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料為大家介紹下人類對(duì)PNH疾病的百年攻堅(jiān)歷史。

——?睡眠后發(fā)作的疾病?——

人類對(duì)PNH疾病的研究由來已久凑保。早在19世紀(jì)后半葉冈爹，PNH就逐漸引起了歐洲內(nèi)科醫(yī)生的注意。通過對(duì)PNH這一罕見疾病的研究欧引，科學(xué)家們逐步發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體的旁路激活途徑枪蜕、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、蛋白與細(xì)胞膜表面的連接機(jī)制迈招，以及該病的致病基因等农泊。

1882年，Paul Strübing醫(yī)生報(bào)道了PNH患者是在夜間發(fā)生血紅蛋白尿缘赋。但在后來的研究中碰蚂，他又發(fā)現(xiàn)血紅蛋白尿的發(fā)作不一定在夜間惊派，而常常是在睡眠之后。此外竣楼，他還觀察到PNH患者的紅細(xì)胞在睡眠時(shí)的酸性環(huán)境下對(duì)補(bǔ)體敏感[2]送服。

1939年，哈佛醫(yī)學(xué)院的Thomas HaleHam醫(yī)生報(bào)道了PNH的紅細(xì)胞在酸性血清中出現(xiàn)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血的證據(jù)亲堂，并使得酸溶血試驗(yàn)（即Ham tes）成為診斷的特異性試驗(yàn)[2]炼杉。

20世紀(jì)50年代，Ham醫(yī)生的同事Louis Pillemer發(fā)現(xiàn)PNH的紅細(xì)胞在酸性血清的溶血是由補(bǔ)體替代途徑介導(dǎo)的假棉；倫敦Hammersmith醫(yī)院的John V.Dacie教授發(fā)現(xiàn)PNH與再生障礙性貧血的密切關(guān)系踢漏，并提出PNH是在骨髓增生低下的背景下發(fā)生體細(xì)胞突變的結(jié)果，而且突變的細(xì)胞可能具有不明原因的增殖優(yōu)勢(shì)[2]久橙。

1985年俄占，人們認(rèn)識(shí)到PNH患者的細(xì)胞表面存在錨，可以將蛋白與細(xì)胞連接淆衷。1989年缸榄，人們發(fā)現(xiàn)了錨連蛋白中的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（如CD55、CD59等）及其在PNH發(fā)病中的作用吭敢，這一發(fā)現(xiàn)也為日后采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)PNH克隆提供了依據(jù)[2]碰凶。

——?人類為何會(huì)得PNH？?——

1993年鹿驼，科學(xué)家們通過研究證實(shí)PNH細(xì)胞表面糖肌醇磷脂（GPI）錨的缺失是由于造血干細(xì)胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因發(fā)生了突變欲低，這也成為了PNH史上的一個(gè)分水嶺事件[2]。

現(xiàn)在人們已經(jīng)知道畜晰，PNH患者是由于PIG-A基因發(fā)生突變砾莱，細(xì)胞表面的一組GPI錨定蛋白無法被錨定在細(xì)胞膜表面導(dǎo)致，這些蛋白包括CD55（衰變加速因子凄鼻，DAF）和CD59（反應(yīng)性溶解膜抑制物腊瑟，MIRL）等。帶有PIG-A體細(xì)胞突變的造血干細(xì)胞可克隆性擴(kuò)增唠陈，產(chǎn)生許多受累的外周血細(xì)胞僚尚。

缺乏錨蛋白的細(xì)胞抵抗補(bǔ)體攻擊的能力減弱。補(bǔ)體系統(tǒng)由一系列蛋白質(zhì)的酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成锭泼，是先天免疫系統(tǒng)的一部分原堂，許多補(bǔ)體蛋白是酶，它們以無活性的前體（酶原）形式存在于血清和細(xì)胞表面焦凶，其激活途徑主要有經(jīng)典途徑（classical pathway）斗退、旁路途徑（alternative pathway）和凝集途徑（lectinactivation pathway）。

正常情況下叁垫，補(bǔ)體系統(tǒng)在激活之后能夠起到多種功能菠昼，包括增強(qiáng)抗體反應(yīng)并具有免疫記憶克导，裂解外來細(xì)胞，清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞脯砚。然而肪斗，在PNH患者體內(nèi)，補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)攻擊自己的紅細(xì)胞魁胁，導(dǎo)致受累的紅細(xì)胞裂解河哑，發(fā)生溶血，并引發(fā)多種并發(fā)癥龟虎。

血管內(nèi)溶血、潛在的造血功能衰竭和血栓形成傾向是PNH的3個(gè)主要臨床表現(xiàn)沙庐。血栓可發(fā)生在全身各處血管中鲤妥，損害重要器官并導(dǎo)致過早死亡。常見并發(fā)癥包括貧血性心臟病拱雏、膽石癥棉安、腎功能不全甚至衰竭等。血栓栓塞和感染是患者常見的死亡原因铸抑，患者5年死亡率高達(dá)35%贡耽。

PNH患者中，大約40%會(huì)出現(xiàn)血栓形成鹊汛、64%會(huì)發(fā)生腎功能受損蒲赂、50%出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、66%有呼吸困難刁憋；約有30%與再生障礙性貧血相互轉(zhuǎn)化滥嘴，個(gè)別PNH患者可轉(zhuǎn)為骨髓增生異常綜合征或急性髓細(xì)胞白血病。此外嫁潦，不到一半的PNH患者有輕度黃疸捍陌，約1/4患者有輕度肝腫大，不到15%的患者有輕度脾腫大近殖。

——?傳統(tǒng)治療難以滿足需求?——

對(duì)PNH的傳統(tǒng)治療以“保護(hù)”PNH克隆颁究、減少補(bǔ)體攻擊和破壞，以及減輕溶血為目的菱砚，治療手段主要以常規(guī)輸血和對(duì)癥治療為主丢袁，如糖皮質(zhì)激素、輸血梳让、鐵劑却坦、抗凝等。

根據(jù)不同PNH患者的表現(xiàn)喻名，對(duì)癥治療有著重要作用：如在急性溶血發(fā)作時(shí)殃练，可使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療薇雳，然后逐漸繼續(xù)減量直至最小用量；合并骨髓衰竭的患者可進(jìn)行環(huán)孢素等免疫抑制劑治療扫皱，甚至聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）治療足绅，同時(shí)也可使用雄性激素如司坦唑醇、丙酸睪丸酮韩脑、丹那唑等促造血治療氢妈。

對(duì)于血管栓塞的治療，急性血栓事件需要接受肝素抗凝段多；在發(fā)生急性布加綜合征時(shí)首量，可進(jìn)行系統(tǒng)性溶栓治療或血栓部位直接搭橋造管的溶栓治療。

然而进苍，傳統(tǒng)治療并不能完全改善疾病對(duì)患者生存質(zhì)量的影響加缘，無法有效控制溶血，而且長(zhǎng)期使用副作用大觉啊，患者10年生存率約為70%拣宏，相當(dāng)比例的患者因伴隨的并發(fā)癥而面臨潛在的生命危險(xiǎn)，亟需探索新的藥物及治療策略杠人。

——?靶向治療新時(shí)代的來臨?——

補(bǔ)體系統(tǒng)復(fù)雜的信號(hào)通路勋乾，為治療補(bǔ)體系統(tǒng)異常提供了多個(gè)可以靶向的靶點(diǎn)。C5補(bǔ)體蛋白處于補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的末端嗡善，因此靶向這一蛋白可以調(diào)控3種不同通路激活的補(bǔ)體信號(hào)帕侦。抑制C5的活性可以抑制對(duì)自身的免疫攻擊，從而緩解疾病癥狀乒踢。

在對(duì)PNH的研究過程中揪馅，基于PNH紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感的認(rèn)識(shí)，科研人員研發(fā)出靶向C5補(bǔ)體的抑制劑捡霹，并成為PNH的標(biāo)準(zhǔn)療法瞳州，將PNH的治療帶入靶向治療時(shí)代。

C5補(bǔ)體抑制劑可以與人C5補(bǔ)體蛋白特異性結(jié)合卧袄，阻止其裂解為C5a和C5b寒护，從而不能形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），抑制血管內(nèi)溶血纸谤，提高患者生存率潭鞭。研究顯示，C5補(bǔ)體抑制劑可有效減少PNH的血栓形成讲稀，緩解疼痛汤笋、疲勞及呼吸困難等癥狀，并在一定程度上減輕患者對(duì)輸血的依賴。

2007年3月砚哗，阿斯利康（AstraZeneca）研發(fā)的依庫珠單抗（eculizumab）獲FDA批準(zhǔn)上市龙助，用于治療PNH，以減少溶血蛛芥。該藥也成為全球首個(gè)獲批上市的C5補(bǔ)體抑制劑提鸟。

隨著靶向補(bǔ)體抑制劑的開發(fā)，此后又有兩款靶向C5補(bǔ)體的抑制劑獲批上市仅淑，分別為：Alexion Pharmaceuticals公司（現(xiàn)已被阿斯利康收購）的ravulizumab称勋，于2018年12月首次獲FDA批準(zhǔn)治療PNH成年患者，并于2021年再次獲FDA批準(zhǔn)治療PNH兒童和青少年患者涯竟；以及羅氏（Roche）的可伐利單抗（crovalimab）赡鲜，于2024年2月獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)治療PNH成人和青少年患者。

C5補(bǔ)體抑制劑可阻斷C5介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血庐船，但無法阻斷C3介導(dǎo)的血管外溶血蝗蛙，所以患者有時(shí)仍需輸血來治療。根據(jù)一項(xiàng)對(duì)接受C5抑制劑治療的患者的回顧性研究醉鳖，至少72%的患者血紅蛋白持續(xù)較低，至少36%的患者每年需要一次或多次輸血哮内。

2021年5月剪炮，靶向C3補(bǔ)體的抑制劑——pegcetacoplan獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療初治PNH成人患者达植，以及從接受C5補(bǔ)體抑制劑治療轉(zhuǎn)換為接受pegcetacoplan治療的PNH患者藤门。公開資料顯示，這是首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療PNH的C3靶向療法轿侍。

Pegcetacoplan是一種合成的環(huán)肽酒尝，與一種聚乙二醇聚合物結(jié)合，可特異性地與補(bǔ)體C3和C3b結(jié)合皿腾，從而抑制補(bǔ)體C3裂解為活性片段發(fā)揮作用迫手；同時(shí)還能與已產(chǎn)生的活性片段C3b結(jié)合，抑制其激活下游效應(yīng)的產(chǎn)生索廊，主要表現(xiàn)為抑制C3b介導(dǎo)的血管外溶血和末端補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血舒搬。

——?近端補(bǔ)體治療：PNH患者的新希望?——

盡管C5補(bǔ)體抑制劑作為PNH標(biāo)準(zhǔn)治療提高了患者生存，但在C5補(bǔ)體抑制劑治療后政辕，仍有大部分患者有殘留貧血疤信、疲乏和輸血依賴；而且靜脈注射淹遵、頻繁給藥口猜，對(duì)患者的依從性也帶來了挑戰(zhàn)。這些問題制約了患者的療效透揣，急需新療法來打破這一局面济炎。

隨著研發(fā)的不斷突破川抡，PNH進(jìn)入近端補(bǔ)體治療新時(shí)代，如B因子（CFB）補(bǔ)體抑制劑等冻辩。B因子又稱C3激活劑前體猖腕，主要由肝臟和巨噬細(xì)胞合成，是補(bǔ)體旁路途徑活化中的一個(gè)重要成分恨闪。旁路途徑是以某些細(xì)菌倘感、真菌或細(xì)菌脂多糖（內(nèi)毒素）、酵母多糖咙咽、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等為激活起始物老玛，直接與C3b結(jié)合，并在B因子钧敞、D因子和P因子的參與下先后形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶蜡豹，繼而形成膜攻擊復(fù)合物的補(bǔ)體激活途徑。

研究發(fā)現(xiàn)笨迂，抑制B因子可以抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶活性摄李，阻止膜攻擊復(fù)合物的形成以及血管內(nèi)和血管外溶血。

2023年12月捍彼，諾華公司研發(fā)的補(bǔ)體B因子抑制劑——iptacopan獲得FDA批準(zhǔn)墅萌，成為了治療成人PNH的首個(gè)口服單藥療法，這也是全球首個(gè)獲批的補(bǔ)體B因子抑制劑蒜猎，為PNH的治療增加了一種新的選擇肄酬。

據(jù)諾華新聞稿介紹，iptacopan作用于補(bǔ)體系統(tǒng)C5末端通路的上游川麦，同時(shí)控制血管內(nèi)溶血和血管外溶血显憾，彌補(bǔ)了C5補(bǔ)體抑制劑的不足，同時(shí)為患者提供了口服單藥的治療選擇善歌，提高治療依從性件塌，改善用藥體驗(yàn)，提高生活質(zhì)量吸哩。

FDA的批準(zhǔn)基于3期臨床試驗(yàn)APPLY-PNH捧颅。該試驗(yàn)包括血紅蛋白＜10 g/dL且以前接受過C5補(bǔ)體抑制劑治療但仍有殘余貧血的患者。結(jié)果顯示较雕，iptacopan在提高血紅蛋白水平和避免輸血方面優(yōu)于繼續(xù)使用C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者碉哑。此外，該批準(zhǔn)還得到了3期臨床試驗(yàn)APPOINT-PNH的支持亮蒋，該研究針對(duì)未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的患者扣典。APPLY-PNH和APPOINT-PNH試驗(yàn)24周的主要發(fā)現(xiàn)包括：

82.3%接受過C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者在無輸血的情況下，接受Fabhalta治療后血紅蛋白水平持續(xù)增加≥2 g/dL，繼續(xù)接受C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者這一數(shù)值為0%贮尖。未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的患者中笛粘，77.5%的患者接受iptacopan治療后達(dá)到了這一結(jié)果。

在無輸血的情況下湿硝，67.7%接受過C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者血紅蛋白水平持續(xù)≥12 g/dL薪前，繼續(xù)接受C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者這一數(shù)值為0%。

對(duì)于接受過C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者关斜，接受iptacopan治療后避免輸血率為95.2%示括，而C5補(bǔ)體抑制劑組患者這一數(shù)值為45.7%。

目前痢畜，諾華正在將該藥物的用途擴(kuò)展到其他補(bǔ)體相關(guān)疾病叛始，如IgAN（IgA腎病）和C3G（C3腎小球仓峒啊）绣坛。FDA已授予iptacopan治療C3腎小球病的突破性療法認(rèn)定，歐洲藥品管理局（EMA）已授予該藥治療C3G 的優(yōu)先藥物資格塑渤、孤兒藥資格以及治療IgA腎病的孤兒藥資格巢的。

在中國(guó)，iptacopan（中文通用名：伊普可泮）也被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）納入突破性治療品種和優(yōu)先審評(píng)饱舆，用于治療PNH驯祖。2024年4月，該藥在中國(guó)獲批用于治療既往未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的PNH成人患者数辱，也為中國(guó)的PNH患者帶來了口服單藥療法的新選擇。

伊普可泮在中國(guó)的獲批是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性3期APPOINT-PNH全球以及中國(guó)亞組臨床研究的結(jié)果详般，其中中國(guó)入組50%受試者初藐。研究數(shù)據(jù)顯示，在接受治療24周后玷利，大多數(shù)患者的血紅蛋白水平達(dá)到12g/dL或以上乍恐，幾乎所有患者實(shí)現(xiàn)避免輸血，患者報(bào)告的疲勞也有所改善测砂。

諾華之外茵烈，目前也有一些其它公司在開發(fā)補(bǔ)體B因子抑制劑，限于篇幅砌些，本文不再一一介紹呜投。

——?未來可期?——

在PNH治療領(lǐng)域，從開始的對(duì)癥治療存璃、減少補(bǔ)體攻擊和破壞仑荐、減輕溶血，到控制補(bǔ)體活性、預(yù)防嚴(yán)重疾病相關(guān)并發(fā)癥粘招、追求更長(zhǎng)地生存啥寇，再到如今的糾正貧血、脫離輸血依賴洒扎、緩解疲乏癥狀辑甜，追求更好地生活，治療目標(biāo)在不斷刷新驹播。

我們相信蝎业，隨著疾病診療和新藥研發(fā)水平的提高，特別是新型補(bǔ)體抑制劑的出現(xiàn)俯重，將會(huì)給PNH患者帶來更多創(chuàng)新炫瘤、有效的治療選擇以及更好的生活質(zhì)量！

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[9] Novartis receives FDA approval for Fabhalta? (iptacopan), offering superior hemoglobin improvement in the absence of transfusions as the first oral monotherapy for adults with PNH. Retrieved December 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/06/2791405/0/en/Novartis-receives-FDA-approval-for-Fabhalta-iptacopan-offering-superior-hemoglobin-improvement-in-the-absence-of-transfusions-as-the-first-oral-monotherapy-for-adults-with-PNH.html

[10] The 10 highest value R&D projects in biopharma. Retrieved September 5, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/special-reports/10-highest-value-rd-projects-biopharm