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● FDA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似，同時(shí)需要來自美國(guó)的原研藥作對(duì)照坚嗜。

● FDA對(duì)中國(guó)及其他國(guó)家Biotech公司在美國(guó)申報(bào)的當(dāng)?shù)厝巳杭{入要求日益嚴(yán)格焙蹭。

● FDA現(xiàn)場(chǎng)核查評(píng)價(jià)復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)體系在某些方面比許多歐美公司還要完善放钦。

日前仰铃，復(fù)宏漢霖研發(fā)生產(chǎn)的曲妥珠單抗生物類似藥HERCESSI?（中國(guó)商品名：漢曲優(yōu)）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市魄懂。雖然該藥在美國(guó)的市場(chǎng)推廣是由復(fù)宏漢霖的合作伙伴Accord承擔(dān)雌她，但據(jù)復(fù)宏漢霖執(zhí)行董事瘦镶、首席執(zhí)行官兼首席財(cái)務(wù)官朱俊向研發(fā)客透露，漢曲優(yōu)上市關(guān)鍵的注冊(cè)申報(bào)工作均是由復(fù)宏漢霖自己的注冊(cè)團(tuán)隊(duì)完成的法竭。

“FDA對(duì)生物類似藥的審評(píng)要求和指南是一個(gè)復(fù)雜辜色、全面且嚴(yán)格的體系，對(duì)申報(bào)材料的審核和評(píng)估極為詳盡蚣殴，為的是確保生物類似藥的安全性和有效性潜呻。這是我作為注冊(cè)人員，印象最深刻的事娩梨。”日前览徒，研發(fā)客專訪了復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部總經(jīng)理李錦女士狈定。她負(fù)責(zé)擬定復(fù)宏漢霖全球藥政事務(wù)戰(zhàn)略，統(tǒng)籌產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的注冊(cè)申報(bào)习蓬。

FDA還要求提交美國(guó)數(shù)據(jù)

漢曲優(yōu)是首個(gè)在中國(guó)纽什、歐盟、美國(guó)獲批的單抗生物類似藥躲叼，此前已于2020年7月及8月先后獲得歐盟委員會(huì)與中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市芦缰。

2020~2021年間，復(fù)宏漢霖啟動(dòng)了在美國(guó)的申報(bào)注冊(cè)工作枫慷。到了2023年2月让蕾，漢曲優(yōu)上市許可申請(qǐng)正式獲得FDA受理。對(duì)比其它市場(chǎng)或听，李錦說探孝，F(xiàn)DA首先對(duì)生物相似性的數(shù)據(jù)要求非常高，需要對(duì)生物類似藥和參照藥進(jìn)行綜合比較誉裆，并對(duì)所發(fā)現(xiàn)的任何差異的影響進(jìn)行評(píng)估迈堂。

其次，F(xiàn)DA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似捶卧。此外耀佣，還需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性疲飘、穩(wěn)定性等方面的驗(yàn)證钳雄。

第三伶段，F(xiàn)DA要求制造工藝和質(zhì)量控制措施與原研藥保持一定范圍內(nèi)的相似。申請(qǐng)人需要提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方案逃缔，并進(jìn)行合規(guī)性評(píng)估葱有。

最初，復(fù)宏漢霖以歐洲的全套研究資料作為基礎(chǔ)向FDA提交申報(bào)泄廓「醋觯“我們認(rèn)為，如果歐洲EMA和中國(guó)藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)权浸，或許可以用已有的研究數(shù)據(jù)向FDA遞交旬渤，但遭到FDA的拒絕。FDA在某些方面是非常堅(jiān)持的奄容””李錦說。

由于在CMC和PK研究及3期臨床研究中昂勒，復(fù)宏漢霖僅將漢曲優(yōu)與歐洲來源的原研藥進(jìn)行比較蜀细，沒有來自美國(guó)的原研藥，因此戈盈，相關(guān)研究設(shè)計(jì)受到FDA的挑戰(zhàn)奠衔。故此，復(fù)宏漢霖新增開展了一項(xiàng)漢曲優(yōu)對(duì)比美國(guó)市售曲妥珠單抗的CMC和PK研究塘娶，成功生產(chǎn)了3個(gè)批次的產(chǎn)品归斤，進(jìn)一步驗(yàn)證了漢曲優(yōu)與不同國(guó)家來源的原研藥物的相似性。給李錦深刻印象的是刁岸，F(xiàn)DA對(duì)CMC和臨床方面提出的問題脏里，總計(jì)多達(dá)上百項(xiàng)。舉例來說虹曙，F(xiàn)DA對(duì)CMC中的無菌操作和無菌方法制定有著極高要求迫横。

另一個(gè)對(duì)FDA的深刻體會(huì)是 ，生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的申請(qǐng)過程中露您，臨床研究報(bào)告（CSR）和臨床數(shù)據(jù)雖然很重要籍喧，但完成試驗(yàn)后，F(xiàn)DA的關(guān)注點(diǎn)更多轉(zhuǎn)向企業(yè)未來的生產(chǎn)蒿缎×遄伲“FDA會(huì)探討質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估藥學(xué)數(shù)據(jù)是否足以支持多批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性和未來的生產(chǎn)體系是否健全菠告÷┡觯”她說。

第三個(gè)對(duì)FDA深刻的體會(huì)是蚜冀，即使是一家對(duì)FDA零經(jīng)驗(yàn)的中國(guó)Biotech公司肯铣，也能按照FDA的指導(dǎo)逐步完成所有項(xiàng)目蠢耻。而FDA的指導(dǎo)不會(huì)過于寬泛，企業(yè)也可以學(xué)會(huì)在溝通中诉鸯，有針對(duì)性地提出專業(yè)問題威视。此外，在特定情況下躬挺，F(xiàn)DA也非常靈活捂齐，企業(yè)能與FDA在合理范圍內(nèi)溝通。

松江基地迎接核查的過程

復(fù)宏漢霖的松江基地(一)位于上海市松江區(qū)松江工業(yè)區(qū)缩抡。2022年奠宜，松江基地(一)24,000升產(chǎn)能正式投入漢曲優(yōu)商業(yè)化生產(chǎn)。自漢曲優(yōu)申報(bào)FDA以來瞻想，基地便投身于FDA GMP檢查的全面準(zhǔn)備工作中压真。

2023年7月底至8月初，該基地接受了FDA對(duì)漢曲優(yōu)的上市許可前檢查蘑险。

為此滴肿，復(fù)宏漢霖內(nèi)部前期進(jìn)行了數(shù)十次模擬檢查，嚴(yán)格按照FDA檢查的條款佃迄，對(duì)生產(chǎn)體系泼差、流程、實(shí)際操作和屎、倉(cāng)儲(chǔ)及質(zhì)量體系進(jìn)行逐項(xiàng)梳理拴驮，確保各項(xiàng)流程和操作符合FDA標(biāo)準(zhǔn)春瞬。期間還邀請(qǐng)了具有FDA檢查經(jīng)驗(yàn)的外部第三方核查員柴信，從各個(gè)角度對(duì)基地進(jìn)行了細(xì)致入微的評(píng)估。

與歐盟费犯、巴西等地監(jiān)管部門一周的檢查周期相比浸弦，F(xiàn)DA的檢查時(shí)間更長(zhǎng)。FDA的檢查團(tuán)隊(duì)在松江基地(一)逗留了整整兩周绷冈，對(duì)基地進(jìn)行了全面檢查弹噩。

FDA檢查員在訪問該基地之前，第一項(xiàng)工作是要求復(fù)宏漢霖準(zhǔn)備GMP相關(guān)文件帐等。他們事先深入研究并標(biāo)記關(guān)鍵文檔国赫，隨后帶著厚厚一摞資料從馬里蘭州來到上海的基地，細(xì)致地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查颤赤。李錦回憶道勉窟，F(xiàn)DA第一天的工作主要圍繞文檔展開，確保資料完整暑锈，之后他們會(huì)針對(duì)關(guān)注的問題咨詢質(zhì)量負(fù)責(zé)人糊批，以獲取詳細(xì)信息拧移。

為了滿足FDA對(duì)資料和咨詢的要求，復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)和質(zhì)量部門組建了一支專項(xiàng)團(tuán)隊(duì)叛赚，他們迅速在厚重的資料中定位到與FDA所提問題相對(duì)應(yīng)的章節(jié)并呈現(xiàn)給FDA檢查員澡绩。此外，公司具有眾多熟練使用英語的國(guó)際化人才俺附，確狈士ǎ現(xiàn)場(chǎng)問詢的順利推進(jìn)并針對(duì)性回復(fù)FDA提出的問題。

李錦說昙读，F(xiàn)DA的詢問極具針對(duì)性召调。例如，針對(duì)某一批次的生產(chǎn)過程蛮浑，F(xiàn)DA會(huì)詳細(xì)審閱批記錄唠叛，對(duì)覺得有疑問的數(shù)據(jù)和書寫記錄進(jìn)行進(jìn)一步詢問。若出現(xiàn)偏差沮稚，復(fù)宏漢霖需要闡述其處理方式艺沼，只要能提供合理解釋，F(xiàn)DA通常會(huì)予以認(rèn)可蕴掏。

那段時(shí)間障般，復(fù)宏漢霖松江基地(一)所有相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人都住在公司附近，以便隨時(shí)解答FDA的問題盛杰。而FDA的檢查人員則從每天早上8點(diǎn)開始進(jìn)場(chǎng)瘾枉，查閱大量資料，提出各種問題贼欧，一直忙碌到晚上8點(diǎn)缆兆，工作時(shí)間長(zhǎng)，強(qiáng)度也非常大勤友。

每當(dāng)FDA檢查人員離開后狡允，基地人員還會(huì)立即召開會(huì)議，及時(shí)復(fù)盤總結(jié)當(dāng)天的核查內(nèi)容李联。如果FDA提出需要緊急解決的問題页本，復(fù)宏漢霖的工作人員皆做到當(dāng)日問題當(dāng)日處理。翌日睬够，F(xiàn)DA會(huì)再次回顧前一天的問題壮才，若企業(yè)處理得當(dāng)并得到其認(rèn)可，便會(huì)繼續(xù)推進(jìn)下一個(gè)問題的審查枯瞒。

核查期間復(fù)宏漢霖團(tuán)隊(duì)復(fù)盤會(huì)議 ?圖片提供|復(fù)宏漢霖

除了審閱資料口箭，F(xiàn)DA第二項(xiàng)工作是深入生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。FDA會(huì)詢問企業(yè)兩周內(nèi)的生產(chǎn)計(jì)劃，包括原液生產(chǎn)時(shí)間谋减、制劑制造日程牡彻、質(zhì)檢安排及產(chǎn)品放行與清潔工作日期。根據(jù)時(shí)間表出爹，F(xiàn)DA在企業(yè)人員的陪同下庄吼，每天對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量全流程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)查看，觀察操作人員的每一步流程严就，并與申報(bào)資料中的描述進(jìn)行比對(duì)总寻，確保兩者一致性。如果有任何與資料描述不符或違規(guī)操作的情況梢为，都將被FDA記錄下來渐行。

松江基地(一)順利通過FDA現(xiàn)場(chǎng)核查。 ?圖片提供|復(fù)宏漢霖

FDA第三個(gè)核查內(nèi)容為铸董，從電腦各個(gè)文件和系統(tǒng)中查找原始數(shù)據(jù)和資料祟印，以核實(shí)原始記錄與企業(yè)推演出的結(jié)果是否一致。若不一致粟害，F(xiàn)DA會(huì)記錄并作為發(fā)現(xiàn)項(xiàng)蕴忆。基于復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)基地?fù)碛型陚涞腉MP生產(chǎn)體系脏貌，管理嚴(yán)謹(jǐn)泡煌，在整個(gè)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，并未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的缺陷站绑。

最終焦莉，松江基地(一)通過了FDA的檢查。FDA檢查員對(duì)復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)質(zhì)量體系給予了高度評(píng)價(jià)季佣，他們?cè)u(píng)價(jià)復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)體系在某些方面比許多歐美公司還要完善份帮。“通過FDA的嚴(yán)格檢查刘纸，松江基地(一)的整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系得到進(jìn)一步全面提升桥庵，不僅提升了基地的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量掰弯，也確保了其符合FDA的高標(biāo)準(zhǔn)要求侈滚。”李錦說窍颗。

此后坞角，復(fù)宏漢霖接受了歐盟和巴西的聯(lián)合檢查，“這兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)同樣認(rèn)為我們的廠區(qū)完備程度超越了眾多海外公司吸占∏邕叮”說到這里，李錦露出自豪的微笑。

從歐洲到新興市場(chǎng)的注冊(cè)策略

總結(jié)FDA注冊(cè)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)時(shí)兼蕊，李錦強(qiáng)調(diào)FDA高度的科學(xué)性與高標(biāo)準(zhǔn)初厚。她認(rèn)為，近年來孙技，F(xiàn)DA對(duì)MRCT的要求出現(xiàn)了三大變化：一是對(duì)中國(guó)及其他國(guó)家Biotech公司在美國(guó)申報(bào)的當(dāng)?shù)厝巳杭{入要求更為嚴(yán)格产禾；二是強(qiáng)調(diào)美國(guó)試驗(yàn)中多種族人群樣本分配的合理性；三是對(duì)腫瘤藥2期前最佳劑量選擇實(shí)施新規(guī)牵啦，鼓勵(lì)更細(xì)致的爬坡試驗(yàn)亚情，加強(qiáng)了劑量評(píng)估的嚴(yán)格性。

“這些變化無疑為中國(guó)公司帶來了新的挑戰(zhàn)和考驗(yàn)哈雏。中國(guó)公司在準(zhǔn)備FDA申報(bào)時(shí)楞件，需要適應(yīng)這些變化∩驯瘢”李錦說土浸。

她認(rèn)為，一家本地化公司若要走向國(guó)際熟央，必須經(jīng)歷全方位鍛煉越客。舉例來說，盡管國(guó)內(nèi)公司實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)辙紧、臨床研究和CMC等工作做得很出色瀑兜，但將這些成果從實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為注冊(cè)文件時(shí)，中國(guó)公司仍需要轉(zhuǎn)變思維苟可，確保能用符合國(guó)際注冊(cè)規(guī)范的方式按翅，準(zhǔn)確、完整地呈現(xiàn)所有研究成果想阎。

由于復(fù)宏漢霖全球藥政注冊(cè)團(tuán)隊(duì)深入了解不同國(guó)家和地區(qū)監(jiān)管審批路徑憾侮，截至目前，公司已有5款產(chǎn)品在中國(guó)上市瓤梦，2款產(chǎn)品全球上市选畴，19項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，觸達(dá)超過40個(gè)國(guó)家和地區(qū)辙使，廣泛覆蓋亞洲作瞄、歐洲、拉丁美洲危纫、北美洲和大洋洲宗挥。

此外，公司有50余個(gè)上市注冊(cè)申請(qǐng)獲中國(guó)种蝶、歐盟契耿、加拿大瞒大、新加坡、泰國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管部門受理搪桂。同時(shí)透敌，公司已在中國(guó)、美國(guó)踢械、歐盟拙泽、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家或地區(qū)共計(jì)獲得70多項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可。迄今為止裸燎，復(fù)宏漢霖通過“生物類似藥+創(chuàng)新藥”雙輪并進(jìn)的模式成功從Biotech快速轉(zhuǎn)變?yōu)锽iopharma顾瞻，2023年全年?duì)I收同比大幅增長(zhǎng)67.8%，更是相比2022年扭虧為盈實(shí)現(xiàn)5.46億元凈利潤(rùn)德绿。

拓展閱讀復(fù)宏漢霖2023年首次實(shí)現(xiàn)全年盈利|新聞稿

總結(jié)這些國(guó)家的臨床和注冊(cè)戰(zhàn)略時(shí)株速，李錦指出，如何最大程度地依據(jù)同一套資料對(duì)不同國(guó)家進(jìn)行調(diào)整和申報(bào)彻盐，制定各國(guó)不同的注冊(cè)戰(zhàn)略是最大挑戰(zhàn)唉箩。針對(duì)漢曲優(yōu)來說，復(fù)宏漢霖首先選擇歐洲和中國(guó)作為首批上市國(guó)家晕忙，隨后在澳洲交鹊、美國(guó)、南美洲膛画、東南亞國(guó)家推進(jìn)遞交上市申請(qǐng)酥盼。

在申報(bào)過程中，除了中國(guó)外癞亩，其他國(guó)家注冊(cè)申報(bào)資料主要以歐洲為基礎(chǔ)传等。總體上绪痘，各國(guó)監(jiān)管要求大框架一致鹉奸，但細(xì)節(jié)和技術(shù)問題上，各國(guó)存在各自的差異钱雷。企業(yè)在進(jìn)行跨國(guó)注冊(cè)時(shí)骂铁，需要靈活調(diào)整申報(bào)策略。

多年注冊(cè)人之感悟

李錦在研發(fā)和注冊(cè)領(lǐng)域耕耘了幾十年罩抗，見證了中國(guó)藥政改革和CDE的成長(zhǎng)拉庵。她深切感受到CDE審評(píng)體系已逐步與國(guó)際接軌。近年來澄暮，中國(guó)Biotech公司蓬勃發(fā)展名段，CDE積極制定各項(xiàng)研發(fā)指南阱扬，與企業(yè)溝通泣懊，尤其在ADC、細(xì)胞治療等新技術(shù)領(lǐng)域期望共同學(xué)習(xí)。此外馍刮， CDE審評(píng)能力的日信夫，從科學(xué)層面對(duì)注冊(cè)人員提出了更高的要求，促使他們不斷提升專業(yè)素養(yǎng)和溝通能力卡啰。

注冊(cè)人肩負(fù)著巨大的壓力静稻，這是因?yàn)樗帉W(xué)、臨床前及臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)均已取得成果匕冠，此時(shí)胚僧，最后一棒重任落在了注冊(cè)人的肩上，他們需要與各國(guó)最嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行深入交流和博弈逾族。早年李錦在本土企業(yè)從研發(fā)再到注冊(cè)部門渡厦，后來有機(jī)會(huì)加入制藥外企，全面學(xué)習(xí)了跨國(guó)公司的流程床斜。隨著中國(guó)藥政改革审鸿，她當(dāng)年作為注冊(cè)人員的主要任務(wù)之一是系統(tǒng)的向外企總部解釋中國(guó)法規(guī)的內(nèi)涵及背后的邏輯，以及為了對(duì)應(yīng)法規(guī)好侈，企業(yè)的策略應(yīng)該如何制定超茎。

李錦在長(zhǎng)期的注冊(cè)工作中形成了獨(dú)特的思維。她認(rèn)為瞻聪，注冊(cè)人員不僅需要傳遞信息标霎，更要深入理解研發(fā)與監(jiān)管要求，成為企業(yè)內(nèi)部與外部監(jiān)管間的橋梁椎崎，而不是簡(jiǎn)單的“傳聲筒”伊镐。他們需掌握大量研發(fā)知識(shí)，對(duì)申報(bào)時(shí)機(jī)和審批前景有清晰判斷鹃栽，同時(shí)有效溝通企業(yè)想法給CDE躏率，以達(dá)成審批目標(biāo)。

談及復(fù)宏漢霖未來在全球的注冊(cè)布局和規(guī)劃民鼓，李錦表示薇芝，公司將緊密配合整體的國(guó)際化戰(zhàn)略，不排除未來在海外更多區(qū)域設(shè)立專職的注冊(cè)人員的可能丰嘉。

此外夯到，復(fù)宏漢霖還將致力于建立穩(wěn)定高效的供應(yīng)鏈體系，以保障產(chǎn)品的穩(wěn)定供貨饮亏。同時(shí)耍贾，公司還將關(guān)注產(chǎn)品上市后的變更管理，與生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)緊密合作路幸，共同搭建和維護(hù)一個(gè)高效荐开、穩(wěn)健的生產(chǎn)與供貨體系付翁。

“作為一名多年的藥品注冊(cè)人，我深感自豪晃听，我也深愛這一職業(yè)百侧。”她最后表達(dá)道呛米。