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今日，禮來（Eli Lilly and Company）宣布，美國FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNS）將于2024年6月10日召開會議，討論其阿爾茨海默驳鹕浴（AD）抗體療法donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的上市申請。除了直接影響donanemab的最終批準(zhǔn)，許多專家認(rèn)為這次咨詢委員會議的結(jié)果也將為整個AD領(lǐng)域療法的開發(fā)帶來深遠(yuǎn)影響夯缺。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊今日結(jié)合公開資料，向廣大讀者們介紹在即將召開的咨詢委員會議當(dāng)中，可能關(guān)注踊兜、討論的焦點(diǎn)竿滨。

Donanemab上市申請的依據(jù)

阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，而淀粉樣蛋白沉積是患者大腦的標(biāo)志性特征润文。靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一姐呐。Donanemab與名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型特異性結(jié)合，通過靶向這一亞型典蝌，donanemab能夠特異性地與大腦中的淀粉樣斑塊相結(jié)合曙砂，從而促進(jìn)淀粉樣斑塊的清除。

▲TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)設(shè)計與結(jié)果摘要（圖片來源：參考資料[4]）

Donanemab的上市申請主要基于3期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的結(jié)果骏掀。該試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲鸠澈、安慰劑對照研究，旨在評估donanemab對60-85歲退博、具有確認(rèn)AD神經(jīng)病理學(xué)特征的早期癥狀性AD患者的安全性和有效性颖助，這些患者具有輕度認(rèn)知障礙或AD導(dǎo)致的輕度癡呆。受試者按照其正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像所顯示的tau水平别印，分為低-中等tau組或高tau組（疾病進(jìn)展的后期病理階段）戏筹。然后，所有受試者都通過衡量認(rèn)知和功能的量表進(jìn)行18個月的評估嫁昌，包括綜合阿爾茨海默病評級量表（iADRS）和臨床癡呆評級-框架總和（CDR-SB缓万，評分越高意味著患者臨床功能越低）。該試驗(yàn)共招募了來自8個國家的1736名受試者锁荚。

▲試驗(yàn)患者自基線至76周的iADRS與CDR-SB變化（圖片來源：參考資料[4]）

之前公布結(jié)果顯示蔫狰，低-中等tau組患者（n=1182）在接受donanemab治療后，分別顯著改善患者iADRS與CDR-SB指標(biāo)達(dá)35%與36%滴练。在所有淀粉樣蛋白陽性的早期癥狀性AD患者中（n=1736）芋妻，使用donanemab分別顯著改善其iADRS與CDR-SB指標(biāo)達(dá)22%與29%。其中摊桅，在輕度認(rèn)知障礙患者（n=214）中昭礁，donanemab治療導(dǎo)致其iADRS指標(biāo)改善達(dá)60%，此數(shù)值在CDR-SB上為46%藻丢。

咨詢委員會議當(dāng)中可能關(guān)注的問題

Donanemab在試驗(yàn)中所展現(xiàn)的積極結(jié)果使得業(yè)界普遍認(rèn)為該療法最終會獲FDA批準(zhǔn)上市徙菠，然而由于donanemab臨床試驗(yàn)設(shè)計的獨(dú)特性，F(xiàn)DA在進(jìn)行審評時顯得更為謹(jǐn)慎郁岩，該療法最終獲批的藥物標(biāo)簽被認(rèn)為是這次即將召開咨詢委員會議的焦點(diǎn)婿奔。除了直接影響donanemab的審評外，紐約市西奈山阿爾茨海默病研究中心副主任Samuel Gandy博士認(rèn)為问慎，該會議的結(jié)果也將對整個抗淀粉樣蛋白類別的AD療法帶來重要影響萍摊。這次會議將可能圍繞以下幾個主題進(jìn)行討論：

Donanemab的安全性根據(jù)禮來挤茄，F(xiàn)DA特別關(guān)注donanemab的安全性，這是由于與類似機(jī)制藥物的臨床試驗(yàn)相比冰木，接受donanemab治療患者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的比率更高穷劈。ARIA是與淀粉樣斑塊清除抗體類療法有關(guān)的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為大腦某個或多個區(qū)域的暫時性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）踊沸，可以通過核磁共振成像（MRI）檢測到歇终。ARIA是由于藥物刺激免疫系統(tǒng)清除大腦血管附近堆積的淀粉樣蛋白所引起。雖然ARIA并不總是伴有臨床癥狀的出現(xiàn)逼龟，但也可能致命评凝。禮來報告其試驗(yàn)中發(fā)生了3例與ARIA相關(guān)的死亡病例，此數(shù)值與現(xiàn)有獲批療法相當(dāng)秦代。

咨詢委員會會議上的一個大問題可能是潦号，donanemab臨床試驗(yàn)中ARIA發(fā)生幾率的不同是由于藥物本身，還是由于臨床試驗(yàn)的差異造成的蚯景。例如慨锅，這可能是由于禮來的試驗(yàn)傾向于納入淀粉樣蛋白水平較高、認(rèn)知障礙測試得分稍差的患者楣索。

“這些差異可能只是由于人們體內(nèi)淀粉樣蛋白的數(shù)量不同庐钱，”禮來顧問、退伍軍人事務(wù)波士頓醫(yī)療保健系統(tǒng)認(rèn)知與行為神經(jīng)學(xué)主任Andrew Budson博士在接受行業(yè)媒體Endpoints News采訪時說道媳惦，“因?yàn)槿绻愕拇竽X中有更多的淀粉樣蛋白咽皮，你的免疫反應(yīng)可能會更強(qiáng)烈「保”

停藥對AD患者的影響為何根據(jù)現(xiàn)有的AD標(biāo)準(zhǔn)治療，患者一旦開始進(jìn)行治療疮炼，通常會終生使用該藥物以控制臨床癥狀烁胳。而在禮來的試驗(yàn)中，一旦PET掃描顯示該藥物已基本清除患者顱腦淀粉樣斑塊廷支，患者便可停止服用donanemab频鉴。阿爾茨海默病藥物研發(fā)基金會聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官Howard Fillit博士認(rèn)為，與長期使用相比恋拍，這不僅帶來潛在的經(jīng)濟(jì)效益垛孔，對無需繼續(xù)接受治療的患者來說也帶來了巨大的臨床效益，這是donanemab最大的潛在優(yōu)勢之一施敢。

由于臨床試驗(yàn)僅持續(xù)了18個月周荐，這也讓部分專家思考，那些停藥患者如果持續(xù)接受治療僵娃，是否會獲得長期的臨床益處概作。

“我認(rèn)為咨詢委員會將要討論的一件大事是腋妙，僅僅因?yàn)镻ET掃描沒有發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白就停止服用該藥物是否合適。”Budson博士說道讯榕。

此外骤素，在現(xiàn)實(shí)世界中，患者不太可能像在臨床試驗(yàn)當(dāng)中那樣頻繁地接受顱腦掃描愚屁，因此尚不清楚醫(yī)生如何知道何時停止進(jìn)行顱腦掃描撑枯。

Tau生物標(biāo)志物的重要性在donanemab臨床試驗(yàn)設(shè)計中，除了針對大腦中淀粉樣蛋白進(jìn)行研究外蛹活，禮來也將大腦tau蛋白納入分析簇抑。幾十年來，淀粉樣蛋白假說是解釋AD發(fā)病機(jī)制的重要假說肩容。即大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的積累悯堂，最終形成稱為斑塊的團(tuán)塊是導(dǎo)致這種疾病的主要原因。淀粉樣斑塊觸發(fā)大腦中的tau蛋白聚集在一起并在神經(jīng)元內(nèi)部擴(kuò)散勘米。通常當(dāng)患者進(jìn)入這一階段矗壹，就會開始出現(xiàn)記憶喪失等癥狀。

禮來發(fā)現(xiàn)痪猿，donanemab對75歲以下几郎、tau水平為低至中等的患者效果更好，可將認(rèn)知能力下降速度減緩近50%续残。而tau水平較高兑狱、病情較為嚴(yán)重的患者從該藥物中獲益不大，僅將病情減緩了約20%鸵赫。

專家們對禮來的tau分析大加贊賞衣屏，該分析證實(shí)了長期以來的假說，即tau含量較低的人身體狀況更好辩棒。但如果美國FDA要求醫(yī)生在給患者用藥前檢測tau水平狼忱，這可能會為患者與醫(yī)生帶來額外的負(fù)擔(dān)和限制，部分原因在于tau成像目前尚未普及一睁。雖然禮來在患者入組時對其進(jìn)行tau水平的檢測钻弄，但該公司認(rèn)為在現(xiàn)實(shí)世界當(dāng)中并不需要這么做，這是由于在donanemab相關(guān)的TRAILBLAZER項(xiàng)目開發(fā)計劃當(dāng)中者吁，試驗(yàn)結(jié)果顯示無論患者的tau水平為何窘俺，患者皆可從donanemab治療中獲益。

禮來在donanemab開發(fā)過程中的創(chuàng)新舉措可能為整個AD治療領(lǐng)域帶來重要的改變复凳，這次咨詢委員會議預(yù)計也將對其他AD在研療法的開發(fā)帶來不同程度的影響瘤泪，包含禮來另一款A(yù)D抗體療法remternetug，以及艾伯維的淀粉樣蛋白靶向抗體ABBV-916育八。期待這些專家在會議中的討論最終將為整個AD領(lǐng)域帶來正面積極的影響均芽，讓AD患者接受更為有效丘逸、安全的治療。