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阿斯利康在細(xì)胞治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了積極的布局策略荷并，頻繁地通過合作患漆、收購等多元化的投資方式牵祟，不斷擴(kuò)充其在這一領(lǐng)域的技術(shù)儲備和產(chǎn)品組合博旬，已囊括TCR-T阳框、TIL、CAR-T等多款領(lǐng)先產(chǎn)品焚痰。近日纫蝗，阿斯利康完成了對Cellectis公司1.4億美元的投資，并獲得了Cellectis公司44%的股份盯萄。Cellectis正利用其Talen基因編輯平臺仇韩，開發(fā)腫瘤治療的同種異體CAR-T免疫療法。

Cellectis與阿斯利康在2023年11月達(dá)成了一項(xiàng)初始價(jià)值1.05億美元的協(xié)議用牲，包括8000萬美元的股權(quán)投資和2500萬美元的前期付款塌纯，以開發(fā)多達(dá)10款針對癌癥、免疫和罕見病的基因和細(xì)胞療法勋酿。當(dāng)時(shí) Cellectis還提議向阿斯利康出售1.4億美元的股權(quán)隆肪，但需要與員工代表交談并獲得股東和法國政府的支持才能最終敲定協(xié)議。現(xiàn)在 Cellectis 已獲得法國經(jīng)濟(jì)部的許可博个，阿斯利康隨即完成1.4 億美元的投資怀樟。

連續(xù)不斷的投資使阿斯利康成為Cellectis的主要股東。阿斯利康目前擁有后者約44%的股本和30%的投票權(quán)盆佣。這一股份使阿斯利康在Cellectis董事會中獲得兩個(gè)席位往堡。阿斯利康公司企業(yè)發(fā)展部執(zhí)行董事Tyrell Rivers和公司Alexion部門首席執(zhí)行官M(fèi)arc Dunoyer在投資完成后加入了Cellectis董事會。

阿斯利康的資金支持也改善了Cellectis的財(cái)務(wù)狀況共耍。在2023年9月底虑灰，Cellectis的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物為6740萬美元，然后加上來自阿斯利康的初步1.05億美元和1500萬歐元（1600萬美元）貸款融資痹兜，預(yù)計(jì)將至少維持其運(yùn)營12個(gè)月瘩缆。隨著阿斯利康額外的1.4億美元投資涌入，Cellectis將維持其運(yùn)營至2026年佃蚜。

坐擁3款全資UCAR-T

延長的現(xiàn)金跑道使Cellectis有更多的時(shí)間來推進(jìn)其臨床候選藥物。Cellectis全資擁有三款的通用型UCAR-T候選藥物着绊，正在血液癌癥的臨床開發(fā)中谐算，今年或?qū)⒎窒碜钚聰?shù)據(jù)熟尉，并確定其靶向CD22和CD20xCD22的UCAR-T細(xì)胞療法的推薦II期劑量，與靶向CD123 UCAR-T細(xì)胞療法的劑量數(shù)據(jù)佳抗。去年坠街，Cellectis公布了其UCART20x22的一項(xiàng)1/2a期NATHALI-01臨床研究初步結(jié)果以及UCART22的一項(xiàng)1期BALLI-01臨床試驗(yàn)的更新結(jié)果。

▲ Cellectis UCAR-T在研管線技術(shù)平臺（圖片來源：官網(wǎng)）

UCART20x22是Cellectis基于TALEN基因編輯技術(shù)自主設(shè)計(jì)灵科、開發(fā)和制造的同種異體CD20和CD22雙靶向的CAR-T細(xì)胞療法墅失，能夠提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，同時(shí)還能防止由于單一抗原靶向引起的免疫逃逸揭轰，擬用于治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）筑渴。

公布的最新數(shù)據(jù)顯示：截至2023年7月1日，有3名患者接受了UCART20x22的治療少炎，所有患者均僅出現(xiàn)1級或2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）磕阱，且經(jīng)過治療后都得到了緩解，沒有觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性（ICANS）或移植物抗宿主蚕可蟆（GvHD）情澈。所有患者在第28天有反應(yīng)，先前曾接受過自體CD19 CAR-T細(xì)胞治療失敗的患者中有1例部分緩解（PR）和2例完全緩解（CR）拨聚，ORR達(dá)到100%瘤琐。

▲ Cellectis UCAR-T技術(shù)平臺（圖片來源：官網(wǎng)）

UCART22是基于基因編輯技術(shù)TALEN和Cellectis開創(chuàng)性的電穿孔系統(tǒng)PulseAgile開發(fā)的同種異體基因編輯CAR-T療法，靶向CD22（90%以上的B-ALL患者細(xì)胞能夠表達(dá)CD22）丑瞧。

體外研究表明柑土，由Cellectis內(nèi)部生產(chǎn)工藝制備的UCART22具有較高的療效。截至2023年7月1日嗦篱，3名患者被納入第一個(gè)劑量（100萬細(xì)胞/kg）水平隊(duì)列冰单，在氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和阿侖單抗淋巴清除方案后給藥灸促，耐受性良好诫欠，沒有觀察到劑量限制毒性（DLTs）或ICANS，所有患者僅發(fā)生1級或2級CRS浴栽』牡穑患者的ORR為67%（2/3）。Cellectis將繼續(xù)招募患者進(jìn)行更高劑量的試驗(yàn)典鸡。

Cellectis的制造優(yōu)勢：軟硬件雙強(qiáng)

基因編輯技術(shù)TALEN

Cellectis是為數(shù)不多的Talen端到端基因編輯被廓、同種異體CAR-T細(xì)胞公司之一，能夠在公司內(nèi)部實(shí)現(xiàn)從創(chuàng)新想法到開發(fā)萝玷、制造嫁乘、臨床試驗(yàn)再到交付給患者的全過程。據(jù)Cellectis宣稱立骄，其內(nèi)部化的生產(chǎn)確保了藥品供應(yīng)能夠滿足臨床項(xiàng)目的時(shí)間要求永努，因此患者無需等待贞倒。

TALEN是基于一類衍生自轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)物（TALE）的蛋白質(zhì)。TALE可以與DNA核酸酶FokI的催化結(jié)構(gòu)域融合散苦，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活劑樣效應(yīng)核酸酶（TALEN）紫颈。由此產(chǎn)生的TALEN構(gòu)建體具有高特異性和高活性，有效地產(chǎn)生了工程序列特異性核酸酶奇嗽，僅在預(yù)先選擇的位點(diǎn)結(jié)合和切割DNA序列嘁汗。與CRISPR/Cas9不同，TALEN可以靶向基因組內(nèi)任何需要的序列永音，無PAM位點(diǎn)限制揣恳，且精確簡單。Cellectis利用這一技術(shù)克服了UCAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵挑戰(zhàn)池粘，包括移植物抗宿主病和排斥反應(yīng)继韵。

▲ TALEN（圖片來源：官網(wǎng)）

電穿孔技術(shù)PulseAgile

電穿孔技術(shù)PulseAgile使用獨(dú)特的電場波形，經(jīng)過優(yōu)化的峰值可以在細(xì)胞膜上產(chǎn)生瞬時(shí)孔胆誊，再利用低壓脈沖幫助mRNA等物質(zhì)進(jìn)入到細(xì)胞中一死。這一技術(shù)能夠保持高細(xì)胞活力，適用于大規(guī)模生產(chǎn)傻唾。利用PulseAgile技術(shù)投慈，Cellectis能夠?qū)⒕幋a核酸酶的mRNA遞送到T細(xì)胞中，并被翻譯以產(chǎn)生活性核酸酶蛋白用于特異性切割基因組DNA冠骄，同時(shí)mRNA分子被細(xì)胞迅速降解伪煤，這意味著核酸酶僅在短時(shí)間內(nèi)表達(dá)，能夠提升產(chǎn)品的安全性凛辣。

▲ 電穿孔（圖片來源：官網(wǎng)）

Cellectis的多功能工廠

Cellectis在紐約擁有25000平方英尺的臨床和開發(fā)中心抱既，涵蓋基因編輯平臺TALEN、基因治療發(fā)現(xiàn)平臺扁誓、I/O發(fā)現(xiàn)平臺等防泵。其在法國巴黎55000平方英尺的GMP設(shè)施可以完成起始物料（細(xì)胞庫、質(zhì)粒蝗敢、mRNA和載體）的生產(chǎn)捷泞、工藝和分析開發(fā)，還建有QC實(shí)驗(yàn)室和倉庫低溫儲藏室寿谴。其在北卡羅來納州羅利約82000平方英尺的GMP主要是負(fù)責(zé)臨床和商業(yè)化階段的UCAR-T制造業(yè)務(wù)锁右，可以制造UCART生產(chǎn)套件、灌裝套件细咽，包括用于供體細(xì)胞儲存和UCAR-T藥品儲存的低溫儲存容器等队趁。

這些設(shè)施加之Cellectis獨(dú)有的TALEN和PulseAgile電穿孔技術(shù)，能夠盡可能地避免在生產(chǎn)過程中對T細(xì)胞產(chǎn)生損傷尘忿，在保持產(chǎn)品高質(zhì)量的同時(shí)可以進(jìn)行大批量生產(chǎn)木鸭。

阿斯利康在細(xì)胞領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力

對Cellectis的投資是阿斯利康戰(zhàn)略布局細(xì)胞療法的一小塊版圖夯架。早在2022年，阿斯利康就以3.2億美元收購TCR-T細(xì)胞療法公司 Neogene Therapeutics巴俯。Neogene的TCR療法是基于 TIL 衍生的 TCR，從通過穿刺活檢收集的新鮮冷凍腫瘤組織中分離出來钾抛。此次收購標(biāo)志著阿斯利康收購入局TCR-T 賽道漏炕，加速其細(xì)胞療法的開發(fā)。

2023年5月衣夏，阿斯利康與Revvity公司簽署了一項(xiàng)非獨(dú)家授權(quán)協(xié)議扭享，獲得Revvity的專有基因編輯技術(shù)，以開發(fā)癌癥和免疫介導(dǎo)疾病的細(xì)胞療法匙蚣。這一協(xié)議主要是阿斯利康看中了Revvity的基因編輯平臺续膳，該平臺可以使用一種經(jīng)過修改的Cas酶來進(jìn)行精確有效的編輯，同時(shí)減少對細(xì)胞活力或其他功能的脫靶和意外影響收班。

同期坟岔，阿斯利康與細(xì)胞治療新銳Sernova簽署了一項(xiàng)臨床前研究協(xié)議，將探索使用Sernova公司的細(xì)胞袋系統(tǒng)作為一個(gè)潛在的平臺摔桦，與針對各種適應(yīng)癥的下一波創(chuàng)新細(xì)胞療法的開發(fā)相結(jié)合社付。Sernova的細(xì)胞療法是將功能性治療細(xì)胞植入細(xì)胞袋中，細(xì)胞袋與周圍組織自然形成血管邻耕，為缺失或表達(dá)不足的激素和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和釋放創(chuàng)造條件鸥咖，用于治療胰島素依賴型糖尿病、甲狀腺功能減退癥和血友病A兄世。

2023年6月啼辣，阿斯利康宣布與Quell Therapeutics達(dá)成協(xié)議，以開發(fā)多種工程調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）細(xì)胞療法御滩，這些療法有可能治愈1型糖尿才概　（T1D）和炎癥性腸病（IBD）艾恼。Quell從阿斯利康獲得8500萬美元的預(yù)付款候妻，以及后續(xù)有資格獲得超過20億美元的進(jìn)一步開發(fā)和商業(yè)化里程款。

2023年12月26日执摆，阿斯利康宣布柒拌，將以12億美元收購亙喜生物（股票代碼：GRCL）。阿斯利康的此次收購缅叔，核心就聚焦在亙喜生物的處于臨床階段脉裕、針對惡性血液腫瘤和自免疾病的BCMA/CD19自體CAR-T細(xì)胞療法，基于FasTCAR技術(shù)平臺打造的產(chǎn)品GC012F趟蛋。阿斯利康相信邪船，未來GC012F有望成為針對多發(fā)性骨髓瘤鼎示、其他各類惡性血液腫瘤以及SLE等自免疾病的新一代治療方案。

結(jié)語

阿斯利康在細(xì)胞治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了積極的布局策略羔峭，囊括了TCR-T虫店、Treg、CAR-T等多款領(lǐng)先產(chǎn)品缅钠。這些舉措不僅顯著增強(qiáng)了公司的綜合實(shí)力愁霞，也為其在激烈的市場競爭中贏得了先機(jī)。而通過與業(yè)界領(lǐng)先企業(yè)的合作熬甫，雙方能夠共同發(fā)揮各自的優(yōu)勢胰挑，實(shí)現(xiàn)資源的優(yōu)化配置，進(jìn)而產(chǎn)生出“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)椿肩，共同推動細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展瞻颂。

參考資料：

1.https://www.biospace.com

2.Cellectis官網(wǎng)

3.阿斯利康官網(wǎng)