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抗體偶聯(lián)藥物（ADC）通過(guò)將單克隆抗體與強(qiáng)效的細(xì)胞毒性藥物結(jié)合來(lái)提高藥物的療效與專一性参唆。在近期ADC更是諸多藥企重點(diǎn)布局的領(lǐng)域雪猪，帶進(jìn)一系列重要的收購(gòu)與合作肯矾。盡管如此姊呐，作為一款新興的治療模式踏施，ADC療法在許多方面仍存在優(yōu)化與迭代的空間叮叹，產(chǎn)業(yè)界也針對(duì)不同挑戰(zhàn)對(duì)ADC進(jìn)行相應(yīng)的改善问畅。近日谍益，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布了一篇關(guān)于產(chǎn)業(yè)現(xiàn)有ADC管線現(xiàn)狀與未來(lái)開(kāi)發(fā)趨勢(shì)的相關(guān)報(bào)道。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將就此報(bào)道款萎，和讀者們分享近期ADC的產(chǎn)業(yè)研發(fā)現(xiàn)況逐点。

ADC開(kāi)發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

ADC長(zhǎng)期、廣泛的應(yīng)用主要面對(duì)兩大挑戰(zhàn)饭里。首先辞垦，現(xiàn)有獲批ADC的載荷主要涵蓋三種細(xì)胞毒性作用機(jī)制，包含抗有絲分裂咳铅、DNA烷基化和拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制选阔。這些載荷是傳統(tǒng)化療藥物，并不具備細(xì)胞特異性具椒，因此若要有效坎扰、安全地使用帶有這類載荷的ADC，通常僅能靶向那些帶有已知斧壮、過(guò)表達(dá)腫瘤特異性抗原的癌細(xì)胞物虑，例如HER2、CD20和BCMA蔬咬，這限制了ADC能夠應(yīng)用的適應(yīng)癥種類鲤遥。因此擴(kuò)增具有不同作用機(jī)制（MoA）的有效載荷，以及擴(kuò)展新靶點(diǎn)是ADC療法廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵之一林艘。

其次盖奈，非特異性和不足的有效載荷遞送縮小了ADC的治療窗口。一般而言狐援，ADC通常由單克隆抗體和強(qiáng)效的細(xì)胞毒性藥物載荷通過(guò)化學(xué)連接子（linker）相連構(gòu)成钢坦。目前已獲批的ADC通常由可裂解的肽連接子通過(guò)半胱氨酸還原反應(yīng)隨機(jī)與單克隆抗體結(jié)合。ADC常見(jiàn)的問(wèn)題是藥物在到達(dá)靶細(xì)胞前便過(guò)早釋放毒性載荷啥酱。此外爹凹，抗體分子量大也造成ADC的腫瘤滲透性低厨诸，而藥物與抗體的比例不穩(wěn)定也會(huì)影響ADC的有效性。因此針對(duì)ADC不同組件的改善以解決這些潛在問(wèn)題是ADC領(lǐng)域的重要方向之一禾酱。

▲現(xiàn)有ADC臨床管線分析（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

ADC臨床管線評(píng)估

根據(jù)克服以上兩大挑戰(zhàn)的潛力微酬，可以將正在開(kāi)發(fā)的ADC管線分為兩大類。第1類管線致力于靶向新的靶點(diǎn)或使用具有創(chuàng)新作用機(jī)制的有效載荷颤陶，具有成為"first-in-class"療法的潛力颗管。其中第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙東（MSD）共同合作開(kāi)發(fā)的patritumab deruxtecan便是一個(gè)例子，該ADC靶向創(chuàng)新靶點(diǎn)人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）颗屏。臨床2期試驗(yàn)結(jié)果顯示奈揩，接受patritumab deruxtecan治療患者的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解卑托。過(guò)往類似患者群體的ORR約為14%。該療法已獲美國(guó)FDA授予優(yōu)先審評(píng)資格篱辫，用于治療攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者势粱。

▲致力解決不同挑戰(zhàn)的ADC管線臨床階段分析（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

第2類管線則使用已知靶點(diǎn)與既有機(jī)制毒性載荷的組合，但針對(duì)ADC組件進(jìn)行改善彪珍，可能成為潛在“best-in-class”療法食土。這類療法的例子包含默沙東與科倫博泰（Kelun-Biotech）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的TROP2靶向ADC療法SKB264（又名MK-2870）。SKB264與獲批的TROP2靶向ADC使用相同的有效載荷屿拴，但對(duì)連接子進(jìn)行改善以提高該ADC的循環(huán)穩(wěn)定性医熊。在一項(xiàng)于經(jīng)治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的2期試驗(yàn)中，與活性對(duì)照藥物相較笤茴，SKB264展現(xiàn)近2倍的ORR以及更低的不良事件發(fā)生率蚯唱。在今年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）大會(huì)上所公布的數(shù)據(jù)顯示，在41例有療效評(píng)估的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者中涕癣，該療法的疾病控制率（DCR）可達(dá)80.5%哗蜈。

▲針對(duì)不同適應(yīng)癥與腫瘤類別的ADC管線分析（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery報(bào)道，截至2023年12月坠韩，在臨床開(kāi)發(fā)中的168種ADC中距潘，約85%的管線針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥，其中最常見(jiàn)的是乳腺癌和肺癌只搁。處于3期試驗(yàn)階段的ADC中音比，約60%是使用既有的靶點(diǎn)與載荷機(jī)制，但針對(duì)ADC組件進(jìn)行改善的第2類管線氢惋，此數(shù)據(jù)可能反映這類管線較能在近期內(nèi)取得成功開(kāi)發(fā)的特性洞翩，以及一般在臨床后期開(kāi)發(fā)階段對(duì)在研管線風(fēng)險(xiǎn)承受度低的現(xiàn)象。與之相對(duì)的明肮，分析顯示菱农，約75%處于1/2期試驗(yàn)階段的ADC為具有創(chuàng)新靶點(diǎn)和新穎載荷機(jī)制組合的第1類管線缭付。

未來(lái)ADC管線開(kāi)發(fā)趨勢(shì)

靶標(biāo)方面

分析顯示，目前有61種獨(dú)特的靶標(biāo)處于臨床研究階段循未。其中約90%的靶標(biāo)是癌細(xì)胞過(guò)表達(dá)的抗原陷猫，約10%的靶標(biāo)則與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。Pyxis Oncology潛在“first-in-class”的非內(nèi)化ADC療法PYX-201便屬于后者岩哥。PYX-201靶向纖連蛋白B結(jié)構(gòu)域（EDB-fibronectin）在轮。纖連蛋白B結(jié)構(gòu)域是腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵成分，在多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)复罕，在大多數(shù)正常成人的組織中極少表達(dá)铣碴。在NSCLC和胰腺癌的人源腫瘤異種移植（PDX）模型研究中，PYX-201與目標(biāo)蛋白結(jié)合后會(huì)在酶促反應(yīng)下釋放出具有高細(xì)胞滲透性的有效載荷auristatin塑业，能夠直接攻擊癌細(xì)胞和形成支持性腫瘤基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的其他組成部分箱仰。靶向基質(zhì)成分的ADC可能對(duì)具有高基質(zhì)-腫瘤比率的腫瘤有效，并可能消除由于基質(zhì)細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性而產(chǎn)生的耐藥性低柑。

有效載荷方面

由于具有高度特異性屁膝、親和力和靶向多種與癌癥相關(guān)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的能力，小分子降解劑是被廣為看好的ADC載荷之一汉统。其中例子包含Orum Therapeutics所開(kāi)發(fā)的ORM-5029將GSPT1蛋白降解劑與靶向HER2的抗體pertuzumab結(jié)合在一起穷歹，而該公司的另一款A(yù)DC療法ORM-6151則將GSPT1蛋白降解劑靶向遞送到CD33陽(yáng)性腫瘤中。該公司首席執(zhí)行官SJ Lee博士在接受藥明康德內(nèi)容部采訪時(shí)表示暂畴，靶向蛋白降解劑是一種強(qiáng)大的治療模式段直，有望解決“不可成藥”靶點(diǎn)難題。

抗體方面

通過(guò)對(duì)抗體進(jìn)行工程化以改變其對(duì)抗原的親和力溶诞，可能可以減少ADC對(duì)非靶向組織的毒性并增加其腫瘤特異性暴露鸯檬。例如可以使用能被腫瘤中過(guò)表達(dá)蛋白酶切割的多肽來(lái)屏蔽抗體的抗原辨認(rèn)區(qū)域（Fab片段），或著工程化改造抗體使其與抗原結(jié)合的親和力能隨著微環(huán)境中的pH變化很澄。優(yōu)化后的抗體具潛力擴(kuò)大ADC的治療窗口以治療靶標(biāo)表達(dá)水平較低的患者京闰。這類管線包含Mythic Therapeutic所開(kāi)發(fā)的cMET靶向ADC療法MYTX-011。該療法在pH 5.4時(shí)與cMET快速分離甩苛，但在pH 7.4和6.4時(shí)仍保持高親和力結(jié)合蹂楣，因此MYTX-011在內(nèi)體酸性pH環(huán)境下親和力低，故可避免ADC不必要的循環(huán)讯蒲，從而提高cMET陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)ADC的吸收和療效痊土。臨床前研究顯示，與未經(jīng)工程化的抗體和臨床cMET靶向ADC相比墨林，該療法的內(nèi)化赁酝、細(xì)胞毒性和對(duì)cMET表達(dá)腫瘤動(dòng)物模型的療效均有所提高。

▲經(jīng)工程化改造的MYTX-011的抗腫瘤能力顯著增加（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

連接子方面新一代連接子的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)在于達(dá)到可控的載荷釋放旭等，不受體內(nèi)內(nèi)源性酶介導(dǎo)的裂解所影響酌呆。Tagworks Pharmaceuticals的平臺(tái)能夠通過(guò)觸發(fā)分子的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)來(lái)誘導(dǎo)藥物的可控釋放总党，因此可能以更安全的方式提高療效，并提高治療指數(shù)忱脆。該公司的點(diǎn)擊釋放平臺(tái)包含兩種分子橘匿，一種為可以被點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)切割的連接子，另一種為觸發(fā)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的小分子（trigger）圈蔬。當(dāng)點(diǎn)擊-可切割抗體偶聯(lián)藥物與靶點(diǎn)結(jié)合后默言，使用觸發(fā)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的小分子可以精準(zhǔn)控制ADC的載荷在腫瘤微環(huán)境中釋放。該公司的主打項(xiàng)目TGW101是一種靶向腫瘤相關(guān)糖蛋白72（TAG72）的點(diǎn)擊-可切割A(yù)DC杆谓，目前正在進(jìn)行支持IND申請(qǐng)的臨床前研究豺这。

▲點(diǎn)擊釋放反應(yīng)示意圖（圖片來(lái)源：Tagworks官網(wǎng)）

偶聯(lián)技術(shù)方面通過(guò)將非天然氨基酸整合入抗體當(dāng)中，將有助于抗體和連接子進(jìn)行特異性的偶聯(lián)歼虽。今年1月甫獲強(qiáng)生（Johnson & Johnson）斥資約20億美元收購(gòu)的Ambrx Biopharma所開(kāi)發(fā)的HER2靶向ADC療法ARX788便是一個(gè)例子景妻。ARX788便是以位點(diǎn)特異性方式將其不可裂解的PEG連接子與抗體上的非天然氨基酸結(jié)合。臨床1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示而灸，該藥物具有抗腫瘤活性新框，且與類似的獲批藥物相比，且血清穩(wěn)定性有所提高队魏。避免過(guò)早釋放載荷可以增加遞送到腫瘤細(xì)胞有效藥物量，進(jìn)而提高應(yīng)答率万搔。

參考資料：

[1] Flynn P. et al. “The antibody–drug conjugate landscape” Nat Rev Drug Discov. 2024 DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00064-w

[2] MYTX-011: A novel cMET-targeting antibody drug conjugate (ADC) engineered to increase on-target uptake in and efficacy against cMET expressing tumors. Retrieved May 9, 2024 fromhttps://mythictx.com/wp-content/uploads/2023/04/03-14-23-Mythic_AACR-Poster-Draft_FINAL.pdf