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能吸引MNC巨頭大手筆布局的黃金賽道不多谎拴，靶向蛋白降解藥物（TPD）就是其中之一萍摊。

隨著賽諾菲超20億美元押注的蛋白降解劑KT-474進(jìn)入Ⅱ期臨床泊宴，引發(fā)了投資者的關(guān)注翁锡，畢竟該藥是賽諾菲的“百億爆款”候選藥物之一阱洪。

這無(wú)疑為TPD藥物賽道增添了不少看點(diǎn)李根。

賽諾菲為何頻繁押注缓苛？

靶向蛋白降解領(lǐng)域有許多先驅(qū)校摩，包括Arvinas看峻、Nurix阶淘、Kymera等。賽諾菲十分看好這一領(lǐng)域互妓，接連押注了其中兩家頭部公司溪窒。

2020年1月，賽諾菲與Nurix達(dá)成戰(zhàn)略合作冯勉，共同開(kāi)發(fā)創(chuàng)新靶向蛋白質(zhì)降解藥物澈蚌。根據(jù)協(xié)議：賽諾菲可選擇將Nurix的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)用于五個(gè)靶標(biāo)的藥物研發(fā)，Nurix將獲得最高可達(dá)25億美元的總付款灼狰。

半年后宛瞄，賽諾菲再度斥資超20億美元，與Kymera達(dá)成多項(xiàng)目戰(zhàn)略合作交胚，聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化First-in-Class的IRAK4靶向蛋白降解劑份汗，以及第二個(gè)處于更早期研發(fā)階段的項(xiàng)目。

賽諾菲為何頻繁押注靶向蛋白降解領(lǐng)域承绸？

靶向蛋白降解藥物（TPD琴市，簡(jiǎn)稱“蛋白降解劑”）是一種新興的小分子制藥技術(shù)，通過(guò)靶向降解致病蛋白來(lái)攻克疾病伸危，具有許多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)殊馋。

TPD藥物不需要依賴蛋白質(zhì)上的活性位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用，讓很多被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白質(zhì)成為新的藥物靶點(diǎn)欺邻，極大地?cái)U(kuò)展可成藥靶點(diǎn)的范圍嗤舀，而且還能克服現(xiàn)有小分子抑制劑的耐藥性、具有劑量和副作用優(yōu)勢(shì)以及提高藥物安全性等橘抵。

圖片來(lái)源：太平洋證券研報(bào)

蛋白降解劑可分為PROTAC和分子膠兩大類工杀，其中前者的適應(yīng)癥主要以腫瘤（包括實(shí)體瘤和血液瘤）、自免疾病為主甲脚，分子膠的適應(yīng)癥主要針對(duì)血液瘤估裁，均有著廣闊的市場(chǎng)前景。

例如帽拘，賽諾菲超20億美元押注Kymera的KT-474吠谐，是全球首創(chuàng)的IRAK4靶向蛋白降解劑，已在Ⅰ期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：對(duì)緩解化膿性汗腺炎（HS）和特應(yīng)性皮炎（AD）患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用坡疼，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用彬呻，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

另外柄瑰，Kymera開(kāi)發(fā)的潛在BIC口服STAT6降解劑KT-621闸氮，在人類細(xì)胞和動(dòng)物模型中的臨床前活性等于或優(yōu)于靶向IL-4Rα的單克隆抗體度普利尤單抗，且每日口服給藥更加便利教沾。

要知道蒲跨，度普利尤單抗可是賽諾菲的“王牌產(chǎn)品”译断，2023年銷售額高達(dá)約116億美元。

為了鞏固并提升在免疫和炎癥疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先地位财骨，賽諾菲布局了許多靶向STAT6的藥物镐作，于去年7月以超13億美元引進(jìn)了Recludix的潛在FIC口服小分子STAT6抑制劑，又在今年4月與Nurix延長(zhǎng)戰(zhàn)略合作研發(fā)靶向STAT6的新型降解劑隆箩。

PROTAC藥物的崛起

靶向蛋白降解藥物爆發(fā)出的潛力，不僅吸引跨國(guó)制藥巨頭加速布局羔杨，TPD藥物公司如Arvinas捌臊、Nurix和Kymera等還相繼掛牌上市，獲得了資本的青睞兜材。

Arvinas成立于2013年肘认，憑借其獨(dú)有的蛋白水解靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC）平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了ARV-471猖生、ARV-110舞铝、ARV-76等多款PROTAC在研管線，并與默沙東妥尘、輝瑞毁设、拜耳和羅氏等MNC巨頭達(dá)成合作。

其中郊蹈，輝瑞于2021年7月通過(guò)股權(quán)投資并引進(jìn)了Arvinas治療ER+乳腺癌的口服PROTAC蛋白降解劑ARV-471厢卖，交易總額高達(dá)24億美元；諾華于今年4月引進(jìn)了Arvinas另一款A(yù)R靶向PROTA蛋白降解劑CARV-766房肿，交易總額達(dá)11.6億美元啊嘁。

另一邊，Nurix與吉利德暗环、賽諾菲達(dá)成了合作干际，而Kymera在與賽諾菲簽訂合作之前，還于2018年與葛蘭素史克達(dá)成為期兩年的研發(fā)合作協(xié)議副瀑，利用其基于小分子的靶向蛋白降解和相關(guān)建庫(kù)技術(shù)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物弓熏。

值得一提的是，Vividion Therapeutics公司在2020年與羅氏達(dá)成最高數(shù)十億美元合作俗扇，開(kāi)發(fā)靶向E3連接酶的新型小分子藥物后硝烂，于次年8月被拜耳以20億美元收購(gòu)。

今年3月铜幽，德國(guó)默克還與C4 Therapeutics達(dá)成超7億美元的合作滞谢，開(kāi)發(fā)后者內(nèi)部發(fā)現(xiàn)管線中推進(jìn)的兩個(gè)關(guān)鍵致癌蛋白靶點(diǎn)的靶向蛋白降解劑。而在更早前的去年12月除抛，默沙東斥資最高25億美元與C4公司簽訂合作狮杨，開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）母截。

圖片來(lái)源：德邦證券研報(bào)

MNC巨頭的頻繁入局，將大大加快PROTAC藥物的研發(fā)進(jìn)程橄教。從近兩年的催化劑來(lái)看清寇，不少海外PROTAC核心管線將陸續(xù)讀出臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

尤其Arvinas的ARV-471全球進(jìn)度最領(lǐng)先护蝶，將在今年讀出單藥二線治療ER+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期臨床VERITAC-2研究頂線數(shù)據(jù)华烟、啟動(dòng)多項(xiàng)聯(lián)合療法的Ⅲ期臨床，以及啟動(dòng)ARV-766治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）關(guān)鍵Ⅲ期臨床青烙。

根據(jù)ARV-471聯(lián)合輝瑞CDK4/6抑制劑Palbociclib的臨床Ⅰb期試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)径瘪，接受聯(lián)合療法乳腺癌患者的總緩解率為42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月冕店，證明具有治療乳腺癌的潛力患敢。

ARV-766在治療mCRPC患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)取得了積極效果、耐受性結(jié)果：使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）嘁压，并使50%攜帶AR L702H突變腫瘤mCRPC患者達(dá)成PSA50邦孽。基于此數(shù)據(jù)爆踱，Arvinas優(yōu)先啟動(dòng)ARV-766治療mCRPC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)揣喻。

另外，Kymera歉活、Nurix和C4公司的多款PROTAC管線悠怕，也將在這兩年啟動(dòng)Ⅰ期臨床或讀出Ⅰ期爬坡數(shù)據(jù)，針對(duì)適應(yīng)癥包括血液瘤莉歼、實(shí)體瘤隶谒、自免疾病。

圖片來(lái)源：太平洋證券研報(bào)

國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相角逐

盡管PROTAC是新興技術(shù)火架，但布局的中國(guó)藥企也不在少數(shù)鉴象，包括開(kāi)拓藥業(yè)、海創(chuàng)藥業(yè)何鸡、百濟(jì)神州纺弊、海思科、恒瑞醫(yī)藥和貝達(dá)藥業(yè)等骡男。

據(jù)太平洋證券研報(bào)披露淆游，按各企業(yè)公告和新聞稿統(tǒng)計(jì)，截至2024年2月29日隔盛，有16款國(guó)產(chǎn)PROTAC處于臨床階段犹菱，尚無(wú)管線進(jìn)入關(guān)鍵或Ⅲ期臨床，涉及的靶點(diǎn)包括AR、BTK腊脱、EGFR和ER访得。

目前，已進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)AR-PROTAC陕凹，包括開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029左启、海創(chuàng)藥業(yè)的HP-518、恒瑞醫(yī)藥的HRS-5041贸薇、齊魯制藥的QLH12016技腻，以及海思科的全球首款口服ar-v7降解劑HSK38008干混懸劑；除GT20029適應(yīng)癥為差異化的雄禿痕豺、痤瘡?fù)?/strong>亏铃，其余均針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。