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今日，美國FDA宣布，加速批準安進（Amgen）公司開發(fā)的雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市麦咪，用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者蜕煌。他們在接受化療時或之后出現(xiàn)疾病進展石被。此前安進的新聞稿指出汁眶，Imdelltra是首款用于治療實體瘤的獲批BiTE療法。

Tarlatamab的批準是基于一項全球性2期臨床試驗DeLLphi-301的結(jié)果遮店。試驗結(jié)果顯示捻境，tarlatamab在含鉑化療期間或之后疾病進展的晚期SCLC患者中具有持久的抗腫瘤活性。去年發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的數(shù)據(jù)顯示戳酒，中位隨訪時間為10.6個月時炸鹅，包含100例接受選定10 mg劑量tarlatamab治療患者的意向治療分析顯示客觀緩解率（ORR）為40%（97.5% CI：29，52）伟杂。這一患者群體的中位無進展生存期（mPFS）為4.9個月（95% CI：2.9肮渣，6.7），中位總生存期為14.3個月（95% CI：10.8名挪，NE）蓉庆。在對10 mg劑量tarlatamab治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，58%的患者在數(shù)據(jù)截止時維持應(yīng)答至少6個月糜透。

安全性方面，與1期臨床試驗相比臭杰，未觀察到新的安全性信號粤咪。因治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致的停藥不常見（4%）。10 mg tarlatamab組患者報告的最常見的治療伴發(fā)不良事件（TEAE）為細胞因子釋放綜合征（CRS渴杆；49%）寥枝、發(fā)熱（38%）、食欲下降（25%）和味覺障礙（24%）磁奖。CRS主要限于第1次和第2次給藥囊拜，主要為1級或2級，通潮却睿可通過支持治療進行控制冠跷。在10 mg tarlatamab劑量組中，3級CRS發(fā)生率較低（0%）身诺，未觀察到3級免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)事件（0%）蜜托。NEJM論文報告1名患者死亡，被認為與治療相關(guān)。

Tarlatamab是安進研究人員設(shè)計的一種靶向雙特異性抗體（bsAbs）橄务，通過同時結(jié)合T細胞上的CD3和SCLC細胞上的DLL3幔托，使患者自身的T細胞與SCLC細胞非常接近。這導(dǎo)致了免疫突觸的形成和癌細胞的裂解王庐。DLL3是治療SCLC一個令人興奮的靶點细周，因為大約85%到94%的SCLC患者的癌細胞表面表達DLL3，它在正常細胞中表達極少毫例。安進公司計劃啟動兩項3期臨床試驗谒酌，分別檢驗tarlatamab作為一線療法，治療ES-SCLC惑箕，以及治療局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）的效果祸芙。

SCLC是侵襲性最強的實體瘤之一，患者在接受一線治療后中位總生存期只有大約12個月科谨，5年生存率大約7%钱锉。僅在美國，每年就有約3.5萬名SCLC患者確診渊喘。

雙特異性抗體具備兩個不同的抗原結(jié)合域诊捆，能夠同時與兩種不同的抗原或同一抗原的兩個不同表位結(jié)合。這種獨特的結(jié)構(gòu)使得bsAbs能夠同時針對多個靶點或表位拨才，激發(fā)一系列的生理或抗腫瘤反應(yīng)纸措，這些反應(yīng)既可以是相互獨立的，也可能是相互關(guān)聯(lián)的官脓。這類療法類似于由兩種單克隆抗體混合而成的“雞尾酒”协怒，但對藥物開發(fā)人員來說，他們只需開發(fā)一種分子卑笨，而患者也可能只需接受一種治療就能取得預(yù)期的療效孕暇。更重要的是，bsAbs的協(xié)同作用可能會帶來更加顯著的治療效果赤兴。

▲處于臨床開發(fā)階段的雙特異性抗體在癌癥治療中的應(yīng)用（圖片來源：參考資料[4]）

據(jù)統(tǒng)計妖滔，目前有200多種bsAbs在超過300個臨床試驗中進行評估，其中約73%的試驗針對實體瘤桶良，另外27%旨在治療血液惡性腫瘤座舍。值得一提的是，目前大約有50%處于臨床開發(fā)階段的bsAbs已經(jīng)進入了后期階段（2期和3期）或者已經(jīng)獲得批準陨帆。從作用機制來看曲秉，治療實體瘤的bsAbs主要為免疫調(diào)節(jié)劑，其中包括雙特異性免疫檢查點抑制劑（CPIs疲牵，約45%）和雙特異性T細胞結(jié)合器（約33%）岸浑，其次是針對雙重信號通路的bsAbs搏存、免疫細胞結(jié)合器（ICEs）和雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）。而在治療血液惡性腫瘤方面慷郎，雙特異性T細胞結(jié)合器占主導(dǎo)地位（約75%）啡产，其次是ICEs、雙CPIs和自然殺傷細胞結(jié)合器（NKCEs）促驶。

參考資料：

[1] Imdelltra label. Retrieved May 16, 2024, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761344s000lbl.pdf

[2] F.D.A. Approves Drug for Persistently Deadly Form of Lung Cancer. Retrieved May 16, 2024, from https://www.nytimes.com/2024/05/16/health/fda-amgen-small-cell-lung-cancer-imdelltra.html

[3] FDA Grants Priority Review to Amgen's Tarlatamab Application for Advanced Small Cell Lung Cancer. Retrieved May 16, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-to-amgens-tarlatamab-application-for-advanced-small-cell-lung-cancer-302014639.html

[4] Klein, C., Brinkmann, U., Reichert, J.M. et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov (2024). https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6