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近幾年座掘，以司美格魯肽為代表的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類減重藥物在全球爆火蔼处，但這些藥物價格昂貴赃额，需求量大，且減重效果不一边篮，因此需要開發(fā)更多的減重治療方案鸽凶。5月16日，丹麥哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會基礎(chǔ)代謝研究中心的科學(xué)家在Nature發(fā)布一項關(guān)鍵臨床前研究齿椅。其開發(fā)的一款具有創(chuàng)新雙重機制的在研減重藥物——GLP-1-MK-801表現(xiàn)出比司美格魯肽更優(yōu)異的減重效果琉挖，有望為減重領(lǐng)域帶來更進一步的突破。

GLP-1-MK-801分子是由NMDA受體拮抗劑（MK-801）與GLP-1類似物通過可裂解的二硫鍵連接而成涣脚。GLP-1-MK-801通過兩種已知的減重相關(guān)信號通路示辈，實現(xiàn)協(xié)同減重療效：1）GLP-1介導(dǎo)：GLP-1是一種主要在人體腸道中產(chǎn)生的激素。研究顯示遣蚀，GLP-1受體激動劑可以刺激大腦中暴露于血液循環(huán)區(qū)域（即腦干和下丘腦）表達該受體的神經(jīng)元矾麻，尤其可以抑制與“獎賞回路（reward pathway）”相關(guān)的多巴胺信號通路，這一回路會讓我們對高糖和高脂食物產(chǎn)生強烈的渴望善答。因此GLP-1受體激動劑能夠具有抑制食欲今捕、調(diào)控飲食和獎賞感的效果。2）N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體介導(dǎo)：NMDA受體與神經(jīng)遞質(zhì)分子谷氨酸結(jié)合時片侧，在調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性方面發(fā)揮著重要作用希咒。基因測序分析顯示微悬，NMDA受體和谷氨酸信號傳導(dǎo)也與肥胖有關(guān)顺良。

圖1. GLP-1-MK-801的雙重作用機制[1]

研究人員首先評估了GLP-1-MK-801、GLP-1類似物沙诅、MK-801和在飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠體內(nèi)的效果些栅。結(jié)果顯示，同時靶向GLP-1與NMDA受體產(chǎn)生協(xié)同作用草仪。與單獨使用GLP-1類似物和其他GLP-1受體激動劑相比至沸，GLP-1-MK-801在體內(nèi)的代謝過程相似，但在減輕小鼠的體重方面更為有效振害。此外盖扔，在14天的治療期內(nèi)，GLP-1-MK-801組的小鼠經(jīng)載體校正的體重降低了23.2%缘缚，且其食物攝入量也較接受GLP-1或MK-801單藥治療的小鼠減少勾笆。GLP-1-MK-801使小鼠的體脂量減少45%，同時無脂體重損失8%桥滨。相比之下窝爪，GLP-1使體脂量減少22%，無脂體重減少4%齐媒。

圖2. GLP-1-MK-801可糾正代謝類疾病[2]

接下來蒲每，為了確定使用GLP-1-MK-801后觀察到的有效體重減輕是由于GLP-1和MK-801之間的協(xié)同作用纷跛，還是由于GLP-1類似物的藥代動力學(xué)性質(zhì)的改變，研究人員將GLP-1-MK-801分子中的MK-801結(jié)構(gòu)失活邀杏，得到由替代品組成的對照化合物GLP-1-inactive-MK-801贫奠。在證明GLP-1-MK-801和GLP-1-inactive-MK-801在體外表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特性后，研究人員接下來在DIO小鼠中評估了它們各自的體內(nèi)功效淮阐。結(jié)果顯示，與單獨使用GLP-1治療相比刁品，GLP-inactive-MK-801治療沒有產(chǎn)生額外的減肥效果泣特，表明GLP-1-MK-801誘導(dǎo)的減重是由協(xié)同的、定點的GLP-1受體激動作用和NMDA受體拮抗作用驅(qū)動的凡宅。

圖3. GLP-1-MK-801的藥代動力學(xué)評估[2]

為了進一步研究GLP-1-MK-801的轉(zhuǎn)化潛力谆威，研究人員將GLP-1-MK-801與司美格魯肽進行比較，發(fā)現(xiàn)GLP-1-MK-801具有更好的減重效果钓闲，并能更持久地減少小鼠的食物攝入婉饼。由于GLP-1-MK-801治療還上調(diào)了與突觸可塑性相關(guān)的基因，表明該藥物對突觸可塑性的影響可能是長期的拉盘。

圖4. GLP-1-MK-801與司美格魯肽在肥胖和糖尿病臨床前模型中的比較[2]

總之序敷，該研究介紹了一款效果優(yōu)于司美格魯肽的雙機制減重藥物GLP-1-MK-801，并介紹了該分子協(xié)同的GLP-1受體激動作用和NMDA受體拮抗作用当糯，有望為減重藥物帶來重大突破赋昔。

出處：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8