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“不節(jié)食不運(yùn)動(dòng)，輕輕松松瘦20斤，每周僅注射一次”须喂，這樣的宣傳語(yǔ)怎能讓人不心動(dòng)？

早在2021年，NEJM發(fā)布的全球性重磅臨床試驗(yàn)顯示[1]：僅需每周給藥一次虏丹，經(jīng)過68周的持續(xù)用藥之后，司美格魯肽使得肥胖者的體重降低了15.3kg略荡！

于是乎庵佣，以“減肥神藥”司美格魯肽為代表的GLP-1類減肥藥風(fēng)靡各國(guó)歉胶，甚至多國(guó)陷入了供應(yīng)短缺的狀態(tài)。

但隨著藥物正式進(jìn)入臨床使用巴粪，很多人卻選擇放棄使用GLP-1類藥物通今！這是為什么呢？

昂貴的費(fèi)用肛根、胃腸道疾病等不良反應(yīng)都是原因衡创，但最重要的原因是“停藥之后容易出現(xiàn)反彈”！一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示[2]晶通，接受司美格魯肽治療的參與者停藥一年后璃氢，減輕的體重恢復(fù)了超過50%。

那究竟有沒有什么辦法能讓GLP-1類“減肥神藥”繼續(xù)呆在“神壇”狮辽？

近日一也，丹麥哥本哈根大學(xué)的研究者在nature雜志發(fā)表研究成果，將小分子藥物MK-801隱藏在GLP-1類減肥藥中喉脖，對(duì)控制食欲的腦細(xì)胞進(jìn)行“雙重打擊”椰苟，有效逆轉(zhuǎn)了代謝疾病嚙齒動(dòng)物模型中的肥胖、高血糖和血脂異常搂拴。相比司美格魯肽跷塘，有更強(qiáng)且更持久的減肥效果！

MK-801與GLP-1強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

以往的研究已證實(shí)锤勉，MDA受體和谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)在人類基因組研究中與肥胖有關(guān)聯(lián)跋共。盡管以NMDA受體為目標(biāo)來減輕體重不是一個(gè)新想法，但以往的嘗試常因諸如體溫升高赵街、頭暈等不良副作用而受阻絮很。對(duì)此，本研究旨在通過將NMDA受體與GLP-1相結(jié)合张庄，探索一條克服上述障礙的新路徑戚绪。

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將兩種藥物結(jié)合起來，發(fā)現(xiàn)：NMDA受體的阻斷劑（MK-801）僅在其與GLP-1受體結(jié)合并被細(xì)胞吸收后開始發(fā)揮作用拢杠。這種機(jī)制確保了MK-801僅在與GLP-1受體激動(dòng)劑綁定時(shí)曙辛，才能降低特定神經(jīng)元的活躍度，且這一效應(yīng)僅在那些表達(dá)GLP-1受體的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生舰断。

這種強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合不僅可以增強(qiáng)NMDA受體在富含GLP-1受體的大腦食欲調(diào)控區(qū)域的治療效果移鸣，還同時(shí)顯著減輕了由MK-801非限制性作用引起的不良反應(yīng)。

圖1：GLP-1-MK-801的藥理特性

GLP-1-MK-801改善代謝疾病

小鼠實(shí)驗(yàn)中诅岩，研究者分別選擇給飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠注射GLP-1受體激動(dòng)劑讳苦、MK-801或者GLP-1–MK-801。

在14天的實(shí)驗(yàn)周期中吩谦，GLP-1–MK-801小鼠的食物攝入量顯著要低于其他任何組的小鼠鸳谜，同時(shí)小鼠的體重減少了23.2%膝藕，體脂減少45%、去脂體重減少8%咐扭；對(duì)比之下芭挽，單藥GLP-1治療的小鼠體脂減少22%、去脂體重減少4%蝗肪。

這一差異性的研究結(jié)果表明：GLP-1-MK-801療效優(yōu)于單藥GLP-1袜爪。通過檢查小鼠代謝指標(biāo)，研究人員發(fā)現(xiàn)薛闪，GLP-1-MK-801治療的小鼠辛馆，其血漿胰島素水平、膽固醇水平和甘油三酯水平都顯著更低豁延。

更加值得關(guān)注的是昙篙，接受GLP-1-MK-801治療的動(dòng)物比食物攝入量相同但熱量受限的動(dòng)物減重更多。這表明即使不刻意控制飲食攝入写掖，GLP-1–MK-801也能帶來驚人的減重效果揖岔。此外，小鼠在使用GLP-1–MK-801之后侥淤，即使體型更小文荚、吃得也更少，它們的熱量代謝仍然與肥胖小鼠一樣或侥。這也解決了減肥中的一大難題衬械，即大腦為了應(yīng)對(duì)體重減輕，會(huì)主動(dòng)降低身體代謝率褂洽，這也是減肥總是減不下去的主要原因之一乖阐，看來有了GLP-1–MK-801，減肥路上的“瓶頸期”終于可以躲過了痛祈！

圖2：GLP-1-MK-801在肥胖和糖尿病的臨床前模型中的作用

GLP-1-MK-801與司美格魯肽對(duì)比

接著，研究者將GLP-1-MK-801與司美格魯肽進(jìn)行了對(duì)比卢掖，發(fā)現(xiàn)注射司美格魯肽的小鼠體重減輕4.5%暴撼，而注射GLP-1-MK-801的小鼠體重減輕9.5%。值得注意的是甘有，在隨后的6?天觀察到輸注GLP-1–MK-801后诉儒，小鼠體重出現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(shì)，表明GLP-1-MK-801不僅減重效果更好亏掀，作用也更持久忱反。

此外，對(duì)小鼠大腦活動(dòng)進(jìn)行分析滤愕，研究人員發(fā)現(xiàn)：GLP-1-MK-801能夠更強(qiáng)地影響大腦的中腦邊緣獎(jiǎng)勵(lì)回路温算，這或許意味著GLP-1-MK-801能夠減少大腦對(duì)垃圾食品的偏好怜校。

圖3：GLP-1-MK-801與司美格魯肽對(duì)比

GLP-1-MK-801藥物的不良反應(yīng)評(píng)估

最后，研究者評(píng)估了GLP-1-MK-801的不良反應(yīng)注竿，發(fā)現(xiàn)GLP-1-MK-801對(duì)心臟代謝健康存在改善作用茄茁，且無肝臟損傷跡象。并且巩割，接受GLP-1-MK-801治療的動(dòng)物出現(xiàn)與GLP-1激動(dòng)劑（惡心）和NMDA受體拮抗劑（體溫過高和過度活動(dòng)）相關(guān)的常見副作用的可能性較低裙顽、出現(xiàn)的嚴(yán)重程度較輕。這表明了GLP-1-MK-801藥物較為安全宣谈。

圖4：GLP-1-MK-801藥物的不良反應(yīng)評(píng)估

小結(jié)

鑒于GLP-1類藥物的巨大成功颅网，全新的減肥藥必須做到更便宜、更有效蜈率。到2035年非宝，全球預(yù)計(jì)將有超過一半的成年人肥胖，減肥藥治療將為肥胖癥患者帶來更廣泛的健康益處臭颈，比如預(yù)防心血管疾病和炎癥券转。此外，目前GLP-1類藥物還在臨床試驗(yàn)中被用于治療帕金森病伺狮、阿爾茨海默病樊悬，以及與成癮行為（例如飲酒和吸煙）。

本研究展示了針對(duì)表達(dá)GLP-1受體的神經(jīng)元進(jìn)行定向重塑以治療肥胖的前景莱妥，當(dāng)然啦谋哼，實(shí)驗(yàn)室的小鼠勝利只是第一關(guān)，這些藥物在臨床前還必須在人類中得到試驗(yàn)叔三、評(píng)估缩铸。

最后，讓我們期待這個(gè)帶“餡兒”的減肥藥硝拧，早日從實(shí)驗(yàn)室走向臨床径筏。希望未來的減肥路上，咱們不僅要瘦障陶，還要瘦得輕松滋恬，瘦得有范兒！

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8