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代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH/NASH）這個(gè)研發(fā)黑洞，正在迎來(lái)更多的曙光亡嫌。

6月5日界赦，禮來(lái)以EASL國(guó)際肝臟大會(huì)摘要形式公布了替爾泊肽在MASH患者中進(jìn)行的II期SYNERGY-NASH研究的積極結(jié)果募书。

這不僅是MASH賽道的一大進(jìn)展寓鳄，同時(shí)也意味著耻陕，在與司美格魯肽競(jìng)逐MASH的賽事中秫玉，替爾泊肽也有了更多進(jìn)攻的籌碼爹故，可能將在未來(lái)進(jìn)一步助力其擴(kuò)大市場(chǎng)份額斯身。

替爾泊肽治療MASH的希望

SYNERGY-NASH（NCT04166773）是一項(xiàng)多中心捻仁、雙盲得鸳、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期劑量探索（dose-finding）研究但紫，其研究招募對(duì)象為活檢證實(shí)為MASH扳引、纖維化f2期或f3期且非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分（NAS）≥4的患者（n=190）。這些患者按1:1:1:1:1的比例隨機(jī)分配吊任，接受每周一次皮下注射替爾泊肽（5mg蛙府、10mg或15mg）或PBO治療，為期52周揣交。主要終點(diǎn)是在52周時(shí)MASH緩解且纖維化沒(méi)有惡化树聪。

結(jié)果顯示，有157例患者接受了治療末期肝臟活檢殷靖。PBO組胡电、5mg組、10mg組和15mg組達(dá)到MASH緩解且纖維化沒(méi)有惡化的患者比例分別為9.8%介劫、43.6%徽惋、55.5% 和62.4%。在155例完成治療并進(jìn)行了可評(píng)估活檢的患者中座韵，5mg組险绘、10mg組和15mg組達(dá)到主要終點(diǎn)的比例分別為51.8%、62.8%和73.3%誉碴，而PBO為13.2%隆圆。

在MASH不惡化的情況下，纖維化改善≥1期的患者比例分別為翔烁，PBO組29.7%渺氧，5mg組為54.9%，10mg組51.3%蹬屹，15mg組51.0%侣背。在三個(gè)劑量組中，71.7%到78.3%的患者的NAS降低了≥2分慨默，PBO組為36.7%贩耐。

該項(xiàng)研究中，也展現(xiàn)了替爾泊肽減重的實(shí)力锥酌。使用替爾泊肽后春佑，患者體重最多可減輕 17.3%。此外连载，患者肝酶和肝臟脂肪減少栽不，肝臟炎癥和纖維化的血清和成像生物標(biāo)志物顯著降低（p<0.001）。

安全性方面异浸，替扎帕肽的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)哲童，嚴(yán)重程度為輕度至中度咙借。

今年2月，禮來(lái)宣布II期SYNERGY-NASH研究達(dá)到了主要終點(diǎn)堡酗。這也是禮來(lái)公布的第一項(xiàng)替爾泊肽用于治療NASH的臨床結(jié)果脖投。當(dāng)時(shí)，禮來(lái)并未詳細(xì)說(shuō)明治療在多大程度上減輕了肝纖維化斜兽，僅表示肝纖維化減輕的結(jié)果 “具有臨床意義”防苗。纖維化是MASH的主要疾病特征。禮來(lái)的首席科學(xué)官Dan Skovronsky就此表示帕恩，他對(duì)這些數(shù)據(jù)感到 “非常興奮”图呢。

GLP-1療法撬動(dòng)MASH治療的更多可能

禮來(lái)的MASH數(shù)據(jù)標(biāo)志著替爾泊肽的一個(gè)重要里程碑，目前該藥主要用于2型糖尿病和體重控制骗随。禮來(lái)計(jì)劃從MASH出發(fā)挖掘GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑更廣泛的心臟代謝潛力蛤织。

今年 3 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了Madrigal公司的口服THR-β激動(dòng)劑Rezdiffra鸿染，這是在加速途徑下批準(zhǔn)的首個(gè)MASH治療方案指蚜。Madrigal公司首席執(zhí)行官Bill Sibold曾告訴Endpoints，GLP-1療法可能在纖維化或明顯纖維化之前的早期MASH中表現(xiàn)最佳涨椒。

但禮來(lái)此次更新的II期數(shù)據(jù)顯示摊鸡，“雙G”療法可能可以治療更晚期的MASH，因?yàn)閰⒓釉撗芯康幕颊咴诨€(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)f2期或f3期纖維化蚕冬。

而且與Rezdiffra的III期數(shù)據(jù)相比免猾，替爾泊肽此次的結(jié)果也展現(xiàn)出了競(jìng)爭(zhēng)力。Rezdiffra的III期數(shù)據(jù)顯示囤热，在服用該藥最高劑量100mg的患者中猎提，有26%的患者在24周時(shí)肝纖維化得到了至少一個(gè)階段的改善且MASH癥狀未惡化。Akero公司的FGF21類(lèi)似物efruxifermin在其IIb期研究中顯示出迄今為止最高的肝纖維化改善率旁蔼，在96周時(shí)達(dá)到75%锨苏。

毫無(wú)疑問(wèn)，此次的結(jié)果對(duì)于其他雙受體激動(dòng)劑布局者而言也意味著一個(gè)好兆頭容厦。此前旺民，羅氏斥27億美元收購(gòu)Carmot Therapeutics時(shí)獲得了GLP-1R/GIPR雙激動(dòng)劑CT-388。安進(jìn)的AMG133（MariTide）則采用了不同的策略牙茅，即激活GLP-1R但抑制GIPR和激活GLP-1R阵拜。這兩種候選藥物目前都還未開(kāi)啟MASH相關(guān)的研究。

作為替爾泊肽的老對(duì)手指锉，司美格魯肽也早早涉足了MASH領(lǐng)域稍呛。2016年11月，諾和諾德啟動(dòng)了司美格魯肽治療MASH的II期臨床試驗(yàn)（NCT02970942）。該研究共納入了320名伴有肝纖維化（f1~f3）的NASH患者蛾沪，隨機(jī)按1:1:1:1接受司美格魯肽0.1mg、0.2mg憋址、0.4mg（每日一次皮下注射）或安慰劑治療72周拗炎。

研究結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)霍凛，高李根、中、低劑量組發(fā)生率分別為59%几睛、36%房轿、40%，而安慰劑發(fā)生率為17%所森；但該研究未達(dá)到纖維化改善且NASH未惡化的次要終點(diǎn)囱持。

司美格魯肽治療NASH II期研究結(jié)果

基于上述積極結(jié)果，諾和諾德已于2021年啟動(dòng)了司美格魯肽治療肝纖維化（f1~f3）的NASH患者的III期ESSENCE研究焕济，預(yù)計(jì)招募1200位患者纷妆，試驗(yàn)將于2029年完成。

當(dāng)然晴弃，現(xiàn)有的結(jié)果為替爾泊肽在MASH中的臨床應(yīng)用打下了一個(gè)良好開(kāi)端掩幢，但任何研究不到最后一刻都存在反轉(zhuǎn)可能性，尤其像MASH這種開(kāi)發(fā)難度相當(dāng)大的賽道上鞠，我們也需耐心等待后續(xù)的進(jìn)展际邻。

原文鏈接:https://www.fiercepharma.com/pharma/lilly-touts-fibrosis-win-it-pads-case-tirzepatide-mash