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CAR-T和雙抗“相殺”之局在持續(xù)上演，關(guān)乎定價衔侯、適應(yīng)癥的突破页本、患者的期待等等。

當(dāng)自體CAR-T療法仍然在突破實(shí)體瘤的難題上苦苦掙扎袄肩，雙抗已經(jīng)率先完成了這一突破讨绝。

安進(jìn)Tarlatamab加速獲批上市腋芜，是雙抗藥物的一個重要的里程碑。根據(jù)III期臨床數(shù)據(jù)脸学，Tarlatamab治療組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到40%花炭，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為9.7個月，中位總生存期（mOS）為14.3個月躲履。

同時這也意味著见间，TCE雙抗藥物治療實(shí)體瘤，將真正進(jìn)入商業(yè)化放量的實(shí)質(zhì)階段工猜。

CAR-T進(jìn)入緩坡缤剧，雙抗勢頭剛起

TCE雙抗簡單來說，是一種鏈接T細(xì)胞和腫瘤的銜接器域慷。其能夠同時結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原和T細(xì)胞上CD3的靶點(diǎn)荒辕。從結(jié)構(gòu)上來看，其抗體 Fab 端一端為免疫細(xì)胞激活位點(diǎn)（以 CD3 為代表）犹褒，另一端為腫瘤靶向臂（TAA）抵窒，負(fù)責(zé)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原。通過 CD3 靶向抗體結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 CD3 亞基叠骑，一方面將 T 細(xì)胞拉近到腫瘤細(xì)胞周圍李皇，另一方面將 T 細(xì)胞激活從而實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。

而與IgG單抗比較宙枷，TCE雙抗與其殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)理并不相同掉房。與TCE直接激活T細(xì)胞不同，單抗需要介導(dǎo)的免疫過程較多昏个，例如ADCC過程蟋扩，CDC效應(yīng)和ADCP機(jī)制。

對于單抗激活的ADCC免疫過程而言乃屈，單抗在與抗原接觸同時接觸NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）南翻，由NK細(xì)胞完成對腫瘤細(xì)胞的清除。而對于ADCP機(jī)制而言則主要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬作用兼英，抗體通過與其抗原識別結(jié)合到靶細(xì)胞上绵布，而巨噬細(xì)胞也連接抗體，以此和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行連接喳牌，通過這種方式吞噬腫瘤細(xì)胞肪禾。而CDC效應(yīng)則依賴于補(bǔ)體的作用。

而單抗的問題在與它并不能直接激活T細(xì)胞玲院，因此只能通過這些中間過程較多的機(jī)制來介導(dǎo)免疫反應(yīng)袁羔，對腫瘤細(xì)胞造成殺傷。

而雙抗則避免了此類問題离钱，雙抗其中之一的CD3抗體與T細(xì)胞表面的TCR-CD3復(fù)合物結(jié)合锭化，將激活信號傳遞至T細(xì)胞內(nèi)链患。由于CD3本身就是T細(xì)胞活化的第一信號，所以CD3抗體不需要MHC進(jìn)行抗原呈遞就可以激活T細(xì)胞瓶您。

而作為TCE雙抗的市場最大敵人的CAR-T療法麻捻，二者的優(yōu)劣性如何，未來又會如何演變呢呀袱？

CAR-T療法也是T細(xì)胞行使主要職能贸毕，并且也是不需要依靠MHC就可以激活T細(xì)胞。不過夜赵，實(shí)現(xiàn)方式并不相同明棍。CAR-T療法的核心是用基因工程技術(shù)對T細(xì)胞進(jìn)行改造，T細(xì)胞的細(xì)胞膜上嵌合某種特定腫瘤抗原受體基因寇僧，形成修飾的T細(xì)胞摊腋，進(jìn)而可以特異性識別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原，來實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷嘁傀。

并且兴蒸，相比TCE雙抗藥物而言，CAR-T療法雖然數(shù)據(jù)較好细办，但成本過高间歌，非常昂貴，也副作用較大认施，例如脫靶效應(yīng)鹅址、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)毒性（NTX）。

以強(qiáng)生BCMA 靶點(diǎn)的TCE 雙抗Teclistamab與CAR-T產(chǎn)品Abecma進(jìn)行對比：在治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤方面多蜕，Teclistamab臨床治療組的ORR為63%妨谦，mPFS為11.3個月，mOS為18.3 個月临卿，而同樣以BCMA為靶點(diǎn)的Abecma臨床數(shù)據(jù)則略勝一籌：總緩解率（ORR）達(dá)到了72％巾鹰，29％的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR）屠睡。

不過楷象，安全性上，Abecma臨床試驗(yàn)中受二，85％的患者發(fā)生了CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）烘俱，其中9％的患者中發(fā)生3級以上的CRS（1名患者報告5級CRS）；反觀Teclistamab的臨床画鉴，盡管CRS發(fā)生率較高绘辈，但三級以上的CRS發(fā)生率僅1%，主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少桐愉。

在強(qiáng)生公司預(yù)測下财破，Teclistamab達(dá)到50億美元銷售峰值的潛力掰派。2024年Q1，Teclistamab單季度已經(jīng)超過了1億美元左痢。而Abecma在同比增長44%的情況下靡羡，營收營收0.82億美元。

值得注意的是俊性，Teclistamab獲批時間正好比Abecma晚一年略步，很明顯Teclistamab銷售爬坡要比Abecma要快。

從血液瘤到實(shí)體瘤定页，雙抗開啟新時代

第一個上市的TCE雙抗趟薄，是Catumaxomab，從現(xiàn)如今雙抗管線遍地的時代回望典徊，我們會把它看作是一個早產(chǎn)兒杭煎。在2000年的時候，如果有人認(rèn)為一個藥物是通過激活患者自身免疫來延長生命卒落，大家都會認(rèn)為這是癡人說夢回象。它選擇了腹腔腫瘤廣泛表達(dá)的EpCAM表皮粘附因子來作為腫瘤靶點(diǎn)，適應(yīng)癥是腹腔癌轉(zhuǎn)移晚期導(dǎo)致的惡性腹水涮舔。

該藥在當(dāng)時理念過于超前东呻，因此公司本身也不是很重視它的商業(yè)化，尤其相關(guān)公司已經(jīng)準(zhǔn)備把戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上骂蒙，它沒有為該項(xiàng)目建立專業(yè)的銷售團(tuán)隊草吠，也沒對該創(chuàng)新性產(chǎn)品制定合理的價格和營銷方案，更沒充分將藥物對延長病人生存期的療效作為主要亮點(diǎn)推廣殷缝，直接導(dǎo)致了此藥在商業(yè)上的慘敗燎隅。2009年至2012年該產(chǎn)品全球銷售額分別為166萬、332 萬蝇盖、443萬和454萬美元扁奔，2013年銷售額大幅下滑至270萬美元，2014年停止銷售虎资。2017 年Catumaxomab正式退市暖谚。

（截至2024.3）

而真正成功實(shí)現(xiàn)了商業(yè)的第一款雙抗藥物，是安進(jìn)的blinatumomab卷雕，其靶點(diǎn)是CD3和CD19节猿，適應(yīng)癥是急性淋巴細(xì)胞白血病。該病的發(fā)病原因主要是B或T淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞的惡性增殖漫雕。而blinatumomab既能選擇性地靶向結(jié)合患者過度增殖的 B 細(xì)胞淋巴母細(xì)胞表面的CD19蛋白滨嘱，同時特異性地結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3蛋白，從而激活T細(xì)胞浸间，通過活化的T細(xì)胞來識別和殺滅過度增殖的B細(xì)胞淋巴細(xì)胞太雨。

blinatumomab自2014年12月上市以來吟榴，全球銷售額穩(wěn)定增長，年增速保持在20%-55%囊扳，從2015年的0.8億美元增長到2022年的5.8億美元煤墙，年復(fù)合增長率達(dá)24.3%。2023年該產(chǎn)品銷售額更是獲得了大幅度增長宪拥，銷售額達(dá)到了8.61億美元仿野，

而雙抗市場真正卷起來的時間，已經(jīng)是快10年后的2022年了她君，這一年脚作，羅氏的Mosunetuzumab、強(qiáng)生的Teclistamab和艾伯維的Epcoritamab均獲批上市狈合，且適應(yīng)癥均是針對淋巴瘤或者骨髓瘤卓瞻，即都是血液腫瘤。

而這也是該雙抗藥物需要突破的一個難點(diǎn)捏描，換句話說更扰，是一個大的想象力空間。

對于血液腫瘤而言肘蜘，雖然血液瘤的靶點(diǎn)也會在B細(xì)胞或者骨髓細(xì)胞上表達(dá)装呢，但是T細(xì)胞對這些細(xì)胞的損傷是可逆的，因?yàn)檫@些B細(xì)胞或者骨髓細(xì)胞被殺傷后可以通過造血干細(xì)胞進(jìn)行再補(bǔ)充讽空，從而不會很大程度的影響機(jī)體的功能乌烫。但實(shí)體瘤的靶點(diǎn)在正常細(xì)胞中表達(dá)，如果T細(xì)胞對其進(jìn)行殺傷楞盼，那么將會對機(jī)體機(jī)能產(chǎn)生不可逆的傷害忍症。

此外，對于冷腫瘤（與熱腫瘤相對锄镜，即免疫細(xì)胞無法滲透的腫瘤）而言稽及，腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)組成的天然的物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)中滑频，而且腫瘤中的部分細(xì)胞因子如TGF-β和CXCL12等抑制T細(xì)胞的滲透捡偏，這些因子可以抑制體細(xì)胞的活性。

而如果雙抗藥物能先一步從血液瘤過渡到實(shí)體瘤误趴，打開新的適應(yīng)癥霹琼，那么將會率先打入更大的市場，在規(guī)模龐大的實(shí)體瘤市場中分一杯羹凉当。

據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8 萬例售葡，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例看杭，占比不到10%忠藤。剩下的90%，都是新發(fā)實(shí)體瘤患者楼雹。一旦能夠把該技術(shù)拓展到實(shí)體瘤領(lǐng)域模孩，潛在的治療人群拓展量將達(dá)到9倍。

總體來說贮缅，TCE雙抗市場的將會是下一個腫瘤藥物時代的主導(dǎo)角色之一榨咐。根據(jù)西南證券預(yù)測，隨著未來雙抗技術(shù)平臺日益成熟焕鲸，獲批藥物種類增多忿韧，預(yù)計我國雙抗市場規(guī)模也將高速擴(kuò)張，將由2021年的約5000萬美元落寡，到2030年有望達(dá)108億美元成止，2022至2030年復(fù)合增長率高達(dá)81.7%。

國內(nèi)TCE雙抗實(shí)體瘤潮流

國內(nèi)市場有意思的一點(diǎn)痒仆，在于跳過了血液瘤內(nèi)卷的時代揣蒿，大部分藥企直接將TCE雙抗的注意力瞄準(zhǔn)在實(shí)體瘤領(lǐng)域，以減小和跨國MNC的差距豪服，也是后發(fā)優(yōu)勢的一種體現(xiàn)刨德。

而首當(dāng)其沖的，便是創(chuàng)新藥一哥百濟(jì)神州吁巫，百濟(jì)神州通過liscense in的方式引進(jìn)了安進(jìn)的TCE雙抗大部分管線胶向，獲得了其在中國商業(yè)化的權(quán)利。

而進(jìn)展最快的萤遥，則是從安進(jìn)引進(jìn)的blinatumomab裕坊，目前在中國它叫倍利妥，2020年1月燕酷，通過百濟(jì)神州和安進(jìn)公司正式達(dá)成的全球腫瘤戰(zhàn)略合作籍凝，百濟(jì)神州獲得倍利妥在中國的商業(yè)化權(quán)益。2020年底它被附條件批準(zhǔn)治療前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者苗缩，第二年拓展適應(yīng)癥到了兒童患者饵蒂。倍利妥在中國市場也確實(shí)得到了快速的放量，根據(jù)百濟(jì)神州2023年年報酱讶，其營收已達(dá)到3.8億元退盯。

上文提到的tarlatamab今年也已經(jīng)在中國開始了III期臨床，如果臨床時間以一年期計算泻肯，加上上市審批的一年渊迁，有望在2026年下半年左右上市，2027年正式進(jìn)入商業(yè)化。此外琉朽，AMG160和AMG199皆已獲批臨床毒租。此外，blinatumomab也被百濟(jì)引進(jìn)箱叁，目前正處于臨床II期狀態(tài)凳渗。

創(chuàng)新藥一哥如此，二哥也緊隨其后裹依。信達(dá)的IBI389也是TCE雙抗呢呕，CD3之外的靶點(diǎn)是CLDN18.2，胃癌適應(yīng)癥的經(jīng)典靶點(diǎn)帐捺。今年的ASCO上框碾，信達(dá)公布了該藥物的I期臨床數(shù)據(jù)。在先前至少接受過2線治療的26名胃/胃食道結(jié)合部癌患者中诊踢，8名患者出現(xiàn)部分緩解（PR）惋蛉，11名患者疾病穩(wěn)定（SD）。ORR為30.8%脸鸿，DCR為73.1%鹅但。之后的試驗(yàn)中，它大概率會以一款優(yōu)質(zhì)的后線藥物的身份出現(xiàn)显艘。這個數(shù)據(jù)想比于康諾亞的ADC藥物——CMG901的早期臨床數(shù)據(jù)略勝一籌协熙，其ORR為30.6%，DCR為70%炭庙。這也證明了雙抗藥物在實(shí)體瘤領(lǐng)域的未來療效饲窿，將不會比ADC遜色。

而最有想象力的焕蹄，則是百利天恒的四抗逾雄。四抗平臺GNC是百利天恒真正的“黑科技”，它可以說是雙抗的plus版本腻脏，四個抗體片段各司其職鸦泳，分別結(jié)合T細(xì)胞活化受體、腫瘤相關(guān)抗原永品、免疫檢查點(diǎn)受體和T細(xì)胞共刺激受體做鹰。當(dāng)然，目前其三款四抗的管線仍然處于臨床I期鼎姐。此外钾麸，百利天恒的現(xiàn)金儲備超過58億，有足夠的能力去推進(jìn)這些前沿管線炕桨。

結(jié)語：血液瘤這一個時代的歷史饭尝，很大程度上就是CAR-T和TCE雙抗打冤家的歷史。而TCE雙抗則已經(jīng)率先邁入了下一個時代，從小細(xì)胞肺癌到胃癌兵故，TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域大放異彩的時代帮色，即將來臨缩棉。