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為期5天的2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月31日在芝加哥圓滿落幕毕亲。本屆ASCO大會(huì)上，ADC作為下一代腫瘤技術(shù)革新的代表之一依舊是重頭戲。

據(jù)2024 ASCO大會(huì)公布的摘要詳情數(shù)據(jù)顯示拒惯，在129項(xiàng)待公布國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥臨床研究中鸽嫂，ADC（包括雙抗ADC）是目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)最集中披露的領(lǐng)域舵博，有25款產(chǎn)品的33項(xiàng)相關(guān)研究成果公布姚库。

除了競(jìng)爭(zhēng)白熱化的HER2和TROP2等靶點(diǎn)，Nectin-4也加入了攪動(dòng)風(fēng)云的行列剧么，此次ASCO大會(huì)在多瘤種治療領(lǐng)域中展現(xiàn)出高潛力涵蔓。不論是本土邁威生物和石藥集團(tuán)沧蛉，還是國(guó)外Seagen，Nectin-4 ADC 賽道的競(jìng)爭(zhēng)格局逐漸清晰滋遗，在多個(gè)瘤種適應(yīng)癥上的正面PK更是為大會(huì)添上了濃墨重彩的一筆蟀思。

UC領(lǐng)域，獨(dú)占鰲頭

尿路上皮癌 (UC) 全球大約有55萬(wàn)的新發(fā)病例溉跃，死亡病例約20萬(wàn)人村刨。在我國(guó)，尿路上皮癌的治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀撰茎，膀胱癌新發(fā)患者約9.29萬(wàn)例嵌牺，死亡病例4.14萬(wàn)。據(jù)參考資料3乾吻，大約有83%的尿路上皮癌患者表達(dá)Nectin-4髓梅，意味著這是尿路上皮癌治療領(lǐng)域的潛力靶點(diǎn)拟蜻。

在Nectin-4 ADC 領(lǐng)域绎签，Seagen擁有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，早在2019年就將首款Nectin-4 ADC產(chǎn)品Padcev（維恩妥尤單抗）推向了市場(chǎng)酝锅。尿路上皮癌是Padcev的主攻方向诡必。EV201研究表明，經(jīng)過(guò)Padcev治療的晚期尿路上皮癌患者搔扁，整體緩解率為44%爸舒，完全緩解率（CR）為12%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)5.8個(gè)月遇冶。憑借上述出色的研究結(jié)果材又，Padcev獲得FDA加速批準(zhǔn)。如今涧智，Padcev在尿路上皮癌領(lǐng)域药屠，已完成了從后線到前線，從鉑不耐受人群誊桅，到鉑耐受人群的跨越崇旺。

來(lái)自邁威生物 9MW2821 則緊跟其后，單藥后線治療已推進(jìn)至Ⅲ期臨床难踱。本屆大會(huì)设哀，9MW2821 公布的客觀緩解率（ORR） 和疾病控制率（DCR）分別為 62.2% 和 91.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為 8.8 個(gè)月刷络，中位總生存期（mOS）為14.2個(gè)月甥迷。

相比 Nectin-4的高歌猛進(jìn)，Trop-2靶向治療在尿路上皮癌領(lǐng)域則頻頻失利丽优。今年5月歹恬，吉利德公開(kāi)了TROPiCS-04確證研究的初步結(jié)果认扼，研究沒(méi)有達(dá)到OS主要終點(diǎn)。更糟糕的是重贺，與化療對(duì)照組相比骑祟，接受Trodelvy治療的患者不良事件死亡人數(shù)更多。作為Trodelvy在美國(guó)加速批準(zhǔn)尿路上皮癌的確證性研究气笙，此項(xiàng)試驗(yàn)失敗意味著FDA可能會(huì)撤銷批準(zhǔn)次企。

表1：不同靶點(diǎn)ADC藥物尿路上皮癌后線療效比較

數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)ASCO 2021 、ASCO GU 2021 以及ASCO 2024公布數(shù)據(jù)整理

較早獲批用于晚期尿路上皮癌的還有O藥潜圃，即納武利尤單抗（PD-1抑制劑）缸棵。CheckMate 275 研究數(shù)據(jù)表明，270例患者組成的總?cè)巳旱腛RR為20.7%谭期，較 Nectin-4 ADC仍有差距堵第。

可以看到，邁威生物的9MW2821在后線治療中非頭對(duì)頭對(duì)比優(yōu)于Padcev, Trodelvy及維迪西妥單抗隧出，顯示出BIC潛力踏志。而Trop-2 ADC的折戟，意味著在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間里胀瞪，Nectin-4 ADC都是晚期尿路上皮癌單藥治療的標(biāo)桿针余。根據(jù)Fierce Biotech的預(yù)測(cè)，憑借在尿路上皮癌的出色表現(xiàn)Nectin-4 ADC會(huì)達(dá)到50億美金的峰值銷售額领明。

Padcev的挑戰(zhàn)者

縱觀全球标宪，中國(guó)本土企業(yè)在管線布局的數(shù)量上已占據(jù)較大比重。除了尿路上皮癌的全線布局外袋凶，Padcev正在尋求多適應(yīng)癥領(lǐng)域的突破励普。

但橫向拓展的競(jìng)爭(zhēng)同樣激烈。

表2：全球Nectin-4 ADC在研管線

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

據(jù)Seagen此次ASCO大會(huì)上披露的Padcev最新數(shù)據(jù)顯示弦捶，在42例三陰性乳腺癌（TNBC）隊(duì)列中铜氛，Padcev公布的ORR和PFS分別為19%和3.5個(gè)月。在45例HR+/HER2-乳腺癌隊(duì)列中惨琼，Padcev公布的ORR和PFS分別為15.6%和5.4個(gè)月皇铝。

此外，Padcev 在食管鱗癌（ESCC）中的ORR為18.2%涧馋，mPFS達(dá)2.1個(gè)月锡胡，mOS達(dá)7.4個(gè)月；在胃食管癌（GEA）中蚜懦，ORR則9.5%绘雁，mPFS達(dá)3.1個(gè)月，mOS達(dá)8.3個(gè)月援所。在肺癌領(lǐng)域庐舟，非小細(xì)胞肺癌中ORR達(dá)14%欣除，在小細(xì)胞肺癌中ORR為4.3%。

而邁威生物也在此次大會(huì)披露了 9MW2821 在 TNBC 適應(yīng)癥最新數(shù)據(jù)：ORR 和 DCR 分別達(dá)到 50.0% 和 80.0%挪略，mPFS 為 5.9 個(gè)月历帚，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出Padcev。其他適應(yīng)癥方面相比此前也有了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)讀出杠娱。宮頸癌 ORR 和 DCR 分別為 35.8% 和 81.1%挽牢，mPFS 為 3.9 個(gè)月。食管癌 ORR 和 DCR 分別為 23.1% 和 69.2%摊求，mPFS 為 3.9 個(gè)月禽拔，mOS 為 8.2 個(gè)月。這兩項(xiàng)適應(yīng)癥今年已分別獲得FDA的快速通道認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定室叉。

已獲FDA批準(zhǔn)用于宮頸癌二線治療的靶向組織因子（TF）的MMAE類ADC藥物Tisotumab Vedotin（TV）睹栖，此前在innova TV 204研究中治療經(jīng)治復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的ORR僅為23.8%。據(jù)科倫博泰在ASCO大會(huì)上披露的最新數(shù)據(jù)顯示茧痕，基于BICR評(píng)估吗购，TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗（SKB264）用于三陰性乳腺癌的ORR為43.8%龟虎，mPFS為5.7個(gè)月啃端。如此看來(lái)痛恃，Nectin-4的巨大潛力并不局限于尿路上皮癌，在宮頸癌和三陰性乳腺癌等多個(gè)癌種上仍大有可為青先。

表3：不同靶點(diǎn)ADC藥物非頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)

注：* Nectin-4 腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度 3+ 的患者數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)ASCO 2024大會(huì)公布數(shù)據(jù)整理

9MW2821 并非 Padcev 唯一的挑戰(zhàn)者。本屆 ASCO 大會(huì)上九站，石藥集團(tuán)的SYS6002也展現(xiàn)了潛力委鸯，但考慮到入組人數(shù)仍然較少（mUC 9 例，CC 7 例）屋骇，可以后續(xù)關(guān)注進(jìn)一步的數(shù)據(jù)菲国。而科倫博泰和百奧泰的 Nectin-4 ADC 品種，目前部分Ⅰ期臨床試驗(yàn)處于招募狀態(tài)殷彰。

國(guó)產(chǎn) Nectin-4 ADC射屿，后浪將至

隨著越來(lái)越多瘤種的數(shù)據(jù)讀出，逐漸展現(xiàn)了Nectin-4 靶點(diǎn)在實(shí)體瘤領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景哺肘，也讓我們看到了國(guó)產(chǎn) Nectin-4 ADC 在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)格局中后發(fā)先至的可能性殴胧。這背后，是國(guó)內(nèi)企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力的提升佩迟。正如本屆 ASCO大會(huì)的主題“癌癥治療的科學(xué)與藝術(shù)：從舒適醫(yī)療到疾病治愈”团滥。ADC領(lǐng)域的科學(xué)與藝術(shù)，正是來(lái)自各自偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)的不斷創(chuàng)新报强。

Padcev的ADC技術(shù)來(lái)自于Seagen的第二代抗體偶聯(lián)技術(shù)灸姊，利用抗體二硫鍵與馬來(lái)酰亞胺的連接子隨機(jī)偶聯(lián)拱燃，形成平均抗體偶聯(lián)比為4的ADC藥物。第二代抗體偶聯(lián)技術(shù)的顯著特征力惯，是毒素的特異性釋放碗誉。ADC藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在蛋白酶的作用下父晶，藥物定向釋放诗充，從而特異性殺傷腫瘤。然而诱建，第二代偶聯(lián)技術(shù)也存在局限性蝴蜓，例如偶聯(lián)比的不均一帶來(lái)藥物的異質(zhì)性。使得基于這一平臺(tái)技術(shù)的藥物結(jié)構(gòu)繁多武骆，藥代特性復(fù)雜榛舍，導(dǎo)致ADC藥物的治療窗口受限。Padcev盡管在尿路上皮癌上取得突破硝锨，但皮膚毒性耽慌、眼毒性、周圍神經(jīng)病變等問(wèn)題储佣，很大的局限了這一藥物的廣泛使用辅任。Padcev的用藥人群中約有50%的患者因毒性反應(yīng)而停藥或降低劑量使用。

而相比第二代平臺(tái)技術(shù)位蓉，第三代偶聯(lián)技術(shù)優(yōu)化了ADC藥物的均一性立漏。邁威生物的9MW2821與石藥集團(tuán)的SYS6002都是在這一基礎(chǔ)上進(jìn)行的優(yōu)化。無(wú)論是選擇定點(diǎn)偶聯(lián)DAR4的邁威生物冶媚，還是選擇DAR2的石藥集團(tuán)聪戳，都很好的克服了Padcev帶來(lái)的皮膚毒性，周圍神經(jīng)病變等問(wèn)題彭旬。

9MW2821基于邁威生物的IDDC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)缰俊，通過(guò)特殊的化學(xué)連接子以及特殊的偶聯(lián)工藝，形成DAR值均一為4的ADC藥物娩梨。此外沿腰，9MW2821在接頭部分也進(jìn)行了優(yōu)化，利用開(kāi)環(huán)的馬來(lái)酰亞胺結(jié)構(gòu)狈定，進(jìn)一步抑制連接子的巰酯交換颂龙。相對(duì)Padcev， 9MW2821在Nectin-4靶向治療常見(jiàn)的皮膚毒性掸冤，眼毒性以及周圍神經(jīng)病變均有極大的改善厘托。

圖：9MW2821結(jié)構(gòu)圖，圖片來(lái)源：參考資料1

石藥SYS6002則利用轉(zhuǎn)氨酶技術(shù)實(shí)現(xiàn)了MMAE的定向偶聯(lián)，在轉(zhuǎn)氨酶的作用下铅匹，將MMAE與抗體的Fc特殊的序列進(jìn)行定向合成押赊，形成DAR值為2的ADC。相對(duì)于相似劑量水平下的Padcev包斑，SYS6002具有更長(zhǎng)的ADC半衰期和更低的游離MMAE流礁。目前石藥的這款SYS6002尚未達(dá)到RP2D劑量，我們也期待石藥集團(tuán)在后續(xù)大樣本數(shù)據(jù)報(bào)到藥效與安全性數(shù)據(jù)罗丰。

圖：SYS6002結(jié)構(gòu)圖神帅，圖片來(lái)源：參考資料2

有效性的驗(yàn)證，安全性的改善腊囤，可以預(yù)見(jiàn)几菲，在不久的將來(lái)，Nectin-4 ADC 還將探索更多適應(yīng)癥領(lǐng)域韭展。無(wú)論是縱向加深和橫向拓展杉唇，國(guó)產(chǎn) Nectin-4 ADC都值得更高的期待。

小結(jié)

Nectin-4正在成為國(guó)內(nèi)企業(yè)逐鹿ADC賽道的重要陣地酬裆。雖然Padcev搶占了市場(chǎng)先機(jī)辟侠，但對(duì)于其它后來(lái)者來(lái)說(shuō)，Padcev并非不可超越葱有。邁威生物在本次ASCO 展現(xiàn)的BIC潛力就是一個(gè)積極的信號(hào)眨柑。相信本次ASCO大會(huì)只是一個(gè)開(kāi)端，國(guó)產(chǎn)Nectin-4 ADC能否創(chuàng)造新的奇跡复做，讓我們拭目以待坪腔。

參考資料：

Molecular Cancer Therapeutics 22.8 (2023): 913-925.

ASCO GU 2024大會(huì)海報(bào)，網(wǎng)址：https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1acf0419db21e7cd42bd29551dccdf2f/corbuspharma/db/228/2818/pdf/CRB-701+ASCO+GU+2024+Poster.pdf

Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models

ASCO 官網(wǎng)